淚腺腺樣囊性癌不同病理組織學分型和分級間骨質破壞、神經侵犯和預后的差異

柳睿，張璇，李靜，葛心，張敬學，馬建民

(1.首都醫科大學附屬北京同仁醫院北京同仁眼科中心，眼科學與視覺科學北京市重點實驗室，北京 100730；2.泰安市中心醫院眼科，山東 泰安 271000)

腺樣囊性癌(adenoid cystic carcinoma，ACC)是淚腺區最常見的惡性上皮性腫瘤，約占淚腺上皮性腫瘤的25%～30%，占淚腺惡性腫瘤的60%～75%[1-3]。ACC病理組織學改變以腺上皮和肌上皮雙向分化為特征，根據腫瘤細胞類型和排列方式不同可分為篩狀型、腺管型、實體型和混合型[4-5]。淚腺腺樣囊性癌(lacrimal gland adenoid cystic carcinoma，LGACC)是一種較為常見的發生于淚腺組織的腺樣囊性癌，具有較高的復發率、轉移率和病死率，預后較差。影響LGACC預后的因素有多種，但LGACC的病理組織學分型和分級與患者預后之間的確切關系仍需明確。本研究旨在探討LGACC不同病理組織學分型和分級間骨質破壞、神經侵犯和預后的差異。

1 對象與方法

1.1 對象

回顧性分析2010年4月至2019年4月首都醫科大學附屬北京同仁醫院眼腫瘤科收治的30 例LGACC患者的臨床資料，所有患者的病變組織經病理組織學檢測結果確診為LGACC，其中男14例，女16例；年齡15～70(41.7±13.7)歲；左眼發病16例，右眼14例。本研究經首都醫科大學附屬北京同仁醫院倫理委員會批準，獲得患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

納入標準：1)光學顯微鏡下病變組織的形態學改變符合經典ACC的病理學診斷標準；2)由兩位高年資病理學專業醫師進行鏡檢，并對腫瘤組織進行病理學分型和分級；3)患者的病歷資料完整。排除標準：1)病理組織學或病歷資料不完整的病例；2)根據病理學形態結果不能明確診斷LGACC或診斷為其他類型淚腺腫瘤者。

1.2 方法

詳細收集和記錄患者的病理組織學資料、骨質破壞和神經受累情況以及預后隨訪結果，并對相關資料進行分析。

1.2.1 病理組織學資料的判斷標準

1)根據腫瘤細胞類型和排列方式判斷病理組織學類型。2)LGACC的病理組織學分級：按照Szanto等[6]提出的標準分為3級。I級以管狀或篩狀-管狀混合型為主、無實性區，II級以篩狀型為主或含實性區＜30%，III級為實性區≥30%。3)腫瘤大體標本分型：按照腫物標本的最大徑值可分為小型(徑值＜2 cm)、中型(徑值2～4 cm)和大型(徑值＞4 cm)。

1.2.2 骨質破壞和神經受累的評估

根據眼眶影像學掃描結果、術中所見和病理組織學檢查結果，綜合判斷腫瘤是否對其周圍骨質產生破壞和/或發生神經侵犯等情況。

1.2.3 預后情況評估

1)記錄患者的治療方式、腫瘤有無復發、轉移或死亡等情況；2)觀察患者局部放療后的并發癥：早期并發癥為0～6個月，中期并發癥為6～36個月，晚期并發癥為3年以上，根據上述情況綜合評價LGACC患者的預后。

1.3 統計學處理

采用Graphpad Prism 8.0及SPSS 25.0軟件，根據具體實驗數據采用不同的統計學方法進行分析。計量資料以均數±標準差()表示；計數資料比較采用Fisher確切概率法。腫瘤無復發率曲線采用Kaplan-Meier法制作，采用log-rank檢驗比較無復發率曲線。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 入選患者的基本情況

30例LGACC患者的癥狀主要包括眼瞼腫脹、眼球突出、眶周疼痛、視力下降等。患者發病年齡在10～20歲3例(10.0%)；20～30歲3例(10.0%)；30～40歲8例(26.7%)；40～50歲8例(26.7%)；50～60歲6例(20.0%)；60～70歲2例(6.7%)。3例(10.0%)患者拒絕接受放射治療故僅行單純手術切除治療，17例(56.7%)行手術切除聯合131I粒子放射治療，10例(33.3%)行手術切除聯合外部放射治療。

2.2 病理組織學分型和分級與骨質破壞和神經侵犯發生的關系

腫瘤最長徑值為1～2 cm者4例(13.3%)；2～4 cm者23例(76.7%)；＞4 cm者3例(10.0%)。術中可見腫瘤切面呈灰白或灰黃色、質地中等，與周圍組織粘連者24例(80.0%)。手術切除病變標本的病理組織學形態表現多樣(圖1)，癌巢內可見大小不等的孔狀腔隙，為篩狀型9例(30.0%)；癌細胞緊密團塊狀排列，形成圓性或橢圓形實性癌巢，為實體型10例(33.3%)；混合型11例，其中實性和腺管混合型4例(13.3%)、實性和篩狀混合型4例(13.3%)、篩狀和腺管混合型3例(10.0%)。病理組織學分級為I級12例(40.0%)；II級4例(13.3%)；III級14例(46.7%)。

圖1 淚腺腺樣囊性癌的病理組織學表現Figure 1 Histopathological findings of adenoid cystic carcinoma of lacrimal gland

根據醫學影像學、術中所見和病理組織學檢測結果，腫瘤細胞浸潤骨質，造成骨質破壞者18例(60.0%)。發生骨質破壞者，篩狀型6例(33.3%)、實體型7例(38.9%)、實性-篩狀混合型4例(22.2%)、實性-腺管混合型1例(5.6%)、篩狀-腺管混合型0例；病理學分級I級6例(33.3%)、II級2例(11.1%)、III級10例(55.6%)。不同病理組織學分型的骨質破壞發生率差異具有統計學意義(P=0.046)，而不同病理組織學分級的骨質破壞發生率差異無統計學意義(P=0.513，表1)。發生神經侵犯者共12例(40.0%)，篩狀型4例(33.3%)、實體型3例(25.0%)、實性-篩狀混合型2例(16.7%)、實性-腺管混合型2例(16.7%)、篩狀-腺管混合型2例(16.7%)；病理分級I級5例(41.7%)、II級3例(25.0%)、III級4例(33.3%)；不同病理組織學分型和分級的神經侵犯發生率差異均無統計學意義(P=0.934，P=0.350；表1)。

2.3 不同病理組織學分型和分級預后的差異

隨訪截止至2019年4月，隨訪時間為12～120個月，中位隨訪時間為60 個月。30 例患者，其中9 例(30.0%)為復發性病例，既往僅接受局部腫物手術切除治療；21例(70.0%)為原發性病例。在經我院治療后復發患者17例(56.7%)；轉移患者10例(33.3%)，其中骨轉移6例、肺轉移2例、腦轉移4例、淋巴結轉移1例。轉移死亡者2例、死亡情況不明者2例。2例轉移死亡患者存活時間分別為2.5年和7年。

剔除3例僅行局部腫物手術切除治療病例，17例(63.0%)行手術切除聯合131I粒子放射治療，10例(37.0%)行手術切除聯合γ射線外放射治療，131I粒子放射治療和局部γ射線外放射治療后的無復發生存率差異無統計學意義(P=0.183，圖2)。以行放射治療為時間節點，不同病理組織學分型腫瘤在行手術聯合放射治療后的無復發生存率差異具有統計學意義(P=0.037)，36個月內實體型的無復發生存率最低(圖3A)。不同病理學分級腫瘤在行手術聯合放射治療后的無復發生存率差異無統計學意義(P=0.059，圖3B)。

圖2 兩種放射治療方式的無復發生存率對比分析(P=0.183)Figure 2 Comparative analysis of the recurrence-free survival rate of the two radiotherapy methods (P=0.183)

圖3 不同病理學分型和分級的LGACC患者放射治療后的無復發生存率Figure 3 Recurrence-free survival rate of LGACC patients with different pathological types and grades after radiotherapy

發生遠處轉移10 例，篩狀型5 例、實體型2例、實性-篩狀混合型2例、實性-腺管混合型1例，I級和III級各5例。不同病理組織學分型和分級腫瘤遠處轉移發生率差異均無統計學意義(P=0.370和P=0.430；表1)。

表1 不同病理組織學分型和分級淚腺腺樣囊性癌骨質破壞、神經侵犯和遠處轉移的發生率Table 1 Incidence of bone destruction,nerve invasion and distant metastasis of adenoid cystic carcinoma of lacrimal gland with different pathological types and grades

手術聯合放射治療后早期并發癥表現為眼瞼紅斑3例、視網膜病變5例、眼底出血1例、復視1例，中期并發癥表現為上瞼下垂5例、新生血管性青光眼1例、放射性白內障1例、斜視1例，晚期并發癥為視力下降22例、眼窩凹陷4例、眼球運動障礙1例。

3 討論

LG ACC惡性程度較高，臨床上具有復發率高、侵襲性強、易遠處轉移等特點。據報道，頭頸部ACC 病死率為44.4%～78%，轉移率為16%～40%[7-9]。Hung等[10]報道LGACC的5年和10年總生存率為81.8%和68.2%，5年和10年的無疾病生存率約為54.5%和27.3%。Jang等[11]報道70例頭頸部ACC患者的5年和10年的總體生存率為80.4%和61.3%。Akbaba等[12]報道207例涎腺ACC患者的5年總生存率為83%，局部控制率為84%，無進展生存率為56%。ACC預后較差，有關其治療和預后影響因素應值得臨床醫師廣泛關注。

本研究的30例LGACC患者，以女性單眼發病多見，發病年齡(41.7±13.7)歲，這與文獻[13-14]報道的類似。LGACC具有骨質破壞和神經侵犯特性，可以促使腫瘤的復發和轉移，研究[15]發現LGACC可通過神經侵襲蔓延到顱內者占15%。侯萍等[16]認為骨質破壞是手術后復發的高危因素。Garden等[17]發現神經侵犯與不良預后之間具有相關性。Vrielinck等[18]研究發現神經侵犯的患者生存率較低，易發生遠處轉移。王毅等[5]研究發現實體型占比較高的II級和III級LGACC腫瘤神經侵犯的例數明顯高于I級篩狀型或管狀型腫瘤。本研究著重分析LGACC不同病理組織學分型和分級的骨質破壞和神經侵犯發生的差異，發現不同病理組織學分型間骨質破壞發生率差異具有統計學意義；不同病理組織學分型與分級的神經侵犯發生率均無明顯差異，提示病理組織學分型和分級可能與LGACC是否發生神經侵襲性生長無關。該結果不排除受樣本量較少因素的影響，但不同病理組織學分型和分級均具有發生骨質破壞和神經侵犯的風險是存在的。

不同病理組織學分型和分級的LGACC預后可能具有差異。研究[5]發現實體型預后最差，易復發和遠處轉移，而篩狀型和腺管型預后較好。Lee等[19]研究發現實體型LGACC的生存期較其它病理組織學分型更短。王峰等[20]研究發現實體型LGACC易早期復發和轉移。Kawakita等[21]研究發現病理組織學III級是患者總體生存率的獨立影響因素。本研究30例LGACC病理組織學分型以實體型和篩狀型多見，分級以I級和III級多見。患者經手術切除聯合局部放射治療后，對131I粒子放射治療和γ射線外放射治療的療效進行分析，結果顯示其無復發生存率差異無統計學意義，說明兩種放射方式的治療效果相似。本研究分析LGACC經手術聯合放射治療后的復發率和遠處轉移發生率，發現不同病理組織學分型腫瘤的無復發生存率差異具有統計學意義，其中實體型的復發率最高；不同病理組織學分級腫瘤的無復發生存率差異無統計學意義。不同病理組織學分型和分級腫瘤遠處轉移發生率無明顯差異。

本研究詳細分析了LGACC不同病理組織學分型和分級腫瘤的骨質破壞和神經侵犯特點和預后差異，結果發現LGACC不同病理組織學分型間的骨質破壞發生率和復發率有顯著差異，而神經侵犯和遠處轉移發生率無明顯差異。不同病理組織學分級間的骨質破壞、神經侵犯發生率、遠處轉移率和復發率無明顯差異。由于本研究受樣本量的影響，有些研究結果希望今后在擴大樣本量的基礎上再加以進一步驗證。