IL-17A單抗治療兒童泛發(fā)性膿皰型銀屑病一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王 娜 周盛基 冉德林 暴芳芳 施仲香

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院，山東省皮膚病性病防治研究所)，濟(jì)南，250022

泛發(fā)性膿皰型銀屑病(generalized pustular psoriasis，GPP)是銀屑病中少見(jiàn)且較為嚴(yán)重的一種類(lèi)型，其典型臨床表現(xiàn)為大片紅斑基礎(chǔ)上密集的針頭至粟粒大的無(wú)菌性小膿皰，部分可融合成膿湖，膿皰干凅后結(jié)痂，成批反復(fù)發(fā)作并伴高熱，嚴(yán)重者可危及生命。GPP發(fā)病率為所有銀屑病的1%[1]，病情嚴(yán)重，易反復(fù)發(fā)作。本文對(duì)1例司庫(kù)奇尤單抗成功治療兒童GPP患者的臨床及結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析總結(jié)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患兒，女，7歲。因“全身鱗屑性紅斑、丘疹2年，全身潮紅、膿皰伴發(fā)熱1月”就診。2年前無(wú)明顯誘因下肢散在鱗屑性丘疹、紅斑。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為銀屑病，給予外用藥治療，病情好轉(zhuǎn)。1年前，皮疹加重，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院應(yīng)用益賽普治療3次(劑量不詳)，療效欠佳。病情發(fā)作呈冬重夏輕。1個(gè)月前患者“感冒發(fā)燒”后皮損逐漸加重，紅斑基礎(chǔ)上出現(xiàn)膿皰，部分膿皰融合成膿湖，當(dāng)?shù)乜诜兴幹委煙o(wú)效，皮損逐漸增多擴(kuò)展至全身，伴發(fā)熱，最高溫度39.5℃，無(wú)關(guān)節(jié)疼痛。既往體健，否認(rèn)藥物、食物過(guò)敏史。祖母及叔叔有銀屑病病史。

體格檢查：一般情況好，發(fā)育及營(yíng)養(yǎng)狀況良好，心肺腹及神經(jīng)系統(tǒng)查體均正常。皮膚科情況：全身彌漫水腫性紅斑、鱗屑及簇集性膿皰，膿皰呈小米粒大，以顏面部及軀干為重，部分膿皰融合成膿湖或成為環(huán)狀紅斑，邊緣部分有較多的小膿皰，部分可見(jiàn)糜爛伴滲液，部分干燥結(jié)痂伴脫屑(圖 1a～1c)。

圖1 面部(1a)、軀干(1b)、雙下肢(1c)可見(jiàn)彌漫水腫性紅斑、鱗屑及簇集性膿皰，膿皰呈小米粒大，部分膿皰融合成膿湖或成為環(huán)狀紅斑 圖2 治療后前胸(2a)、后背(2b)及雙下肢(2c)膿皰消失，基本無(wú)鱗屑，浸潤(rùn)明顯減輕

輔助檢查：血紅蛋白97 g/L，血沉58 mm/h，C-反應(yīng)蛋白82.7 mg/L。抗溶血素鏈球菌O 1153.9 KU/L，白蛋白28.7 g/L，結(jié)合患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查，診斷為GPP。

治療：患兒體重32 kg，經(jīng)家屬知情同意后應(yīng)用阿維A膠囊20 mg/d (0.5～1 mg/kg·d)，治療1周，體溫波動(dòng)在37.5～39.5℃，皮疹持續(xù)存在，且出現(xiàn)肝酶升高(谷草轉(zhuǎn)氨酶47 U/L)，在取得患兒父母知情同意后給予IL-17A單抗-司庫(kù)奇尤單抗150 mg皮下注射治療，應(yīng)用后2天體溫恢復(fù)正常，1周后皮損明顯改善。阿維A膠囊10 mg/d給藥，2周后皮損基本消退(圖2a～2c)停用阿維A膠囊，患兒應(yīng)用5次后，改為每月1次，皮損改善達(dá)到PASI 95。

2 討論

盡管兒童GPP與成人GPP相比兒童期GPP具有病程相對(duì)短、自發(fā)緩解率高、治療抵抗少等特點(diǎn)，仍可能威脅兒童的生命[2]。其中GPP患者中有75%存在IL-36受體拮抗劑基因IL36RN的純合或復(fù)合雜合突變[3]，該患兒家屬考慮到經(jīng)濟(jì)條件，拒絕行IL36RN的突變檢測(cè)。

目前仍缺乏關(guān)于兒童GPP治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和標(biāo)準(zhǔn)化診療指南。兒童GPP的一線治療與成人相似，包括阿維A膠囊，環(huán)孢菌素A，甲氨蝶呤和依那西普的使用[4,5]。由于阿維a膠囊可導(dǎo)致骨垢早閉合，骨骼肥大和骨外鈣化，因此它可能不是理想的一線治療藥物。環(huán)孢菌素A具有較少的不良反應(yīng)，通常是在阿維A膠囊使用之前的第一種治療方法。甲氨蝶呤不適用于2歲以下的兒童。因?yàn)榧装钡屎铜h(huán)孢菌素A長(zhǎng)期應(yīng)用均有致癌的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。目前兒童GPP二線治療包括阿達(dá)木單抗，英夫利昔單抗和UVB光療與全身系統(tǒng)治療相結(jié)合，因此早在2011年就有關(guān)于英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗等單藥或聯(lián)合甲氨蝶呤、阿維a膠囊等治療兒童膿皰型銀屑病的相關(guān)報(bào)道[6,7]。應(yīng)謹(jǐn)慎使用糖皮質(zhì)激素，可能導(dǎo)致尋常型銀屑病的皮損爆發(fā)。PUVA不應(yīng)用于12歲以下的兒童。在日本，guselkumab(抗IL-23阻滯劑)和所有三種IL-17A/IL-17受體拮抗劑，即secukinumab，ixekizumab和brodalumab，均具有成年GPP的適應(yīng)癥[8]。目前針對(duì)IL36RN的拮抗劑BI655130(Spesolimab)已完成IIa期臨床試驗(yàn)，在I期臨床試驗(yàn)中共觀察7例中重度GPP患者(應(yīng)有Spesolimab 10 mg/kg)，其中3例患者應(yīng)用BI655130后48 h膿皰消失，5例患者1周后膿皰消失，證實(shí)其有效性和安全性[9]。IIa期選擇79例掌跖膿皰病患者，第16周的ASI50療效評(píng)估顯示用藥組和安慰劑組差異為0.078(95%可信區(qū)間為0.190～0.338)[10]，目前生物制劑用于兒童GPP均屬于超適應(yīng)癥用藥，且目前的臨床數(shù)據(jù)資料有限。

我們的案例中，IL-17A單抗被證明是安全有效治療方式。到目前為止，國(guó)際上有四例報(bào)道了使用IL-17A單抗對(duì)青少年GPP的治療(表1)。這四例均顯示出快速的臨床反應(yīng)和持續(xù)緩解，并且與我們的案例一樣，司庫(kù)奇尤單抗單藥治療可致完全緩解。

表1 使用司庫(kù)奇尤單抗治療兒童膿皰銀屑病的案例

在GPP皮損中，固有免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)促成了主要的細(xì)胞因子，例如IL-1，IL-36，腫瘤壞死因子(TNF)-α和干擾素(IFN)-α，這可能解釋了應(yīng)用上述抗TNF-α藥物和IL-1受體拮抗劑(anakinra)治療GPP的原理[11]。然而與斑塊型銀屑病相比，嗜中性粒細(xì)胞在GPP的發(fā)病機(jī)理中可能起更重要的作用，因?yàn)樵贕PP活躍的皮損中含有IL-17的嗜中性粒細(xì)胞占絕大部分，并在GPP病變中高表達(dá)Th17細(xì)胞[12,13]。IL-36細(xì)胞因子-嗜中性粒細(xì)胞軸在GPP發(fā)病中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。IL-36RN突變導(dǎo)致IL-36受體拮抗劑功能的喪失，從而導(dǎo)致IL-36不受控制的異常活動(dòng)，如誘導(dǎo)TNF-α, IL-1、IL-6和IL-8的產(chǎn)生增加，以及嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。有文獻(xiàn)已報(bào)道銀屑病相關(guān)的IL-17A下調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞中IL-36細(xì)胞因子家族成員的基因表達(dá)，這對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞反饋調(diào)節(jié)、角質(zhì)形成細(xì)胞和中性粒細(xì)胞之間的交互作用以及嗜中性粒細(xì)胞移入GPP患者皮損中起至關(guān)重要的作用。IL-36受體拮抗劑可能增強(qiáng)IL-36細(xì)胞因子引起的炎癥反應(yīng)，與IL-17A協(xié)同作用，并放大GPP中角質(zhì)形成細(xì)胞和中性粒細(xì)胞之間的惡性循環(huán)。從而誘導(dǎo)GPP的發(fā)生[14]

司庫(kù)奇尤單抗是一種重組的、高親和力的、完全人源化免疫球蛋白G1k抗IL-17A的單克隆抗體，在成年GPP患者中具有較高的應(yīng)答率，并且迅速改善了紅斑和膿皰的面積。GPP中的中性粒細(xì)胞-角質(zhì)形成細(xì)胞軸作為司庫(kù)奇尤單抗的早期靶標(biāo)可能解釋了其功效。近期國(guó)內(nèi)有1篇司庫(kù)奇尤單抗治療兒童銀屑病療效評(píng)價(jià)的文章，隨訪觀察6例銀屑病患者(5例斑塊狀銀屑病和1例點(diǎn)滴狀銀屑病)，治療第4周時(shí)6例患者均達(dá)到PASI 90，BSA顯著降低，無(wú)不良反應(yīng)的發(fā)生[15]，進(jìn)一步證實(shí)了司庫(kù)奇尤單抗在兒童中的安全性和有效性。期待有隨機(jī)對(duì)照、雙盲臨床試驗(yàn)或更大樣本量的數(shù)據(jù)支持，有助于兒童銀屑病患者的療效評(píng)價(jià)。