以多發性肌炎起病的戊二酸尿癥Ⅱ型1例并文獻復習

胡斌 盧美萍

患兒女，7歲。2019年2月29日因“乏力3月余”入浙江大學醫學院附屬兒童醫院。患兒3月余前出現走路乏力，步行5min左右即不愿行走，且上樓困難，平臥不能抬頭，無肌肉疼痛，無飲水嗆咳，無吞咽及呼吸困難。當地醫院檢查顯示血肌酸激酶升高2倍，ALT 315 U/L，顱腦MRI和肌電圖檢查結果正常，診斷為肝炎，予護肝治療后癥狀曾有緩解，但因癥狀復發來本院就診。其父母非近親結婚，家族史、生長發育史、預防接種史無殊。入院查體：一般情況可，無皮疹，心肺無殊，腹平軟，肝脾無腫大，頸前屈肌肌力下降，平臥不能抬頭，四肢近端對稱性肌無力，肌力Ⅳ級，肌腱反射存在，神經系統查體均陰性；血液生化檢查：血清肌酸激酶541 IU/L（正常＜163 IU/L），ALT 121 U/L（正常＜40 U/L），AST 99 U/L（正常＜40 U/L）；血氣、電解質、總蛋白、血糖、乳酸、甲狀腺功能均正常；肌電圖提示肌源性損害；左股四頭肌活檢HE染色結果顯示肌束周圍萎縮，膜性細胞核增加，肌束之間少量淋巴組織，提示炎性肌病；腰骶MR平掃檢查結果提示肌層信號在T2WI信號呈不同程度偏高，L4～S1水平兩側豎脊肌異常信號。初步診斷為多發性肌炎。靜脈注射免疫球蛋白和甲基強的松龍，癥狀好轉后序貫口服甲基強的松龍。出院后門診復查串聯質譜檢測結果顯示血漿多種酰基肉堿水平明顯增高（見表1），全外顯子基因檢測發現電子轉移黃素蛋白脫氫酶（electron transfer flavoprotein dehydrogenase，ETFDH）復合雜合突變，為C.1395A＞G（p.Y465X）和C.250G＞A（p.A84T），分別來自父親和母親，提示晚發型戊二酸尿癥Ⅱ型（glutaric aciduria type Ⅱ，GA Ⅱ）。于是減停激素，口服核黃素（100 mg/d）、左旋肉堿（1 000 mg/d）、輔酶 Q10（100 mg/d）治療，于治療后1、3個月和1年隨訪，患兒肌力完全恢復正常，病情穩定。

表1 核黃素和左旋肉堿治療前后患兒血漿脂酰肉堿水平的變化（μmol/L）

討論根據發病年齡和嚴重程度，GAⅡ可分為3種臨床類型，其中Ⅰ型為新生兒起病合并先天性畸形，Ⅱ型為新生兒起病不伴先天性畸形，Ⅲ型為晚發型。Ⅰ型或Ⅱ型通常在新生兒時期出現嚴重代謝性酸中毒癥狀，可伴有嚴重低血糖和高氨血癥，新生兒期病死率高；而晚發型GAⅡ從嬰兒期至成年均可發病，兒童患者相對罕見，臨床表現高度異質性[1]。

本病例在當地醫院因肝酶升高診斷為肝炎，在本院住院期間，根據患兒四肢近端肌無力、肌酶增高、肌電圖提示肌源性損害、肌肉活檢提示炎性肌病，根據多發性肌炎Bohan/Peter標準分類[2]，被診斷為多發性肌炎。本研究團隊在作病理活檢時只采用了常規石蠟包埋、HE染色，切片中出現的空泡與糖原空泡無法區分，造成了脂質沉積性肌病的漏診，而典型的晚發型GAⅡ患者肌肉活檢結果應為脂質沉積性肌病，而非炎性病變，這可能是臨床誤診的主要原因。后通過油紅染色、糖原染色和改良Gomori染色，分別可見大量脂肪滴、糖原沉積和紅色纖維斷裂等GAⅡ典型病理改變[3]。雖然臨床表現極為相似，但與多發性肌炎相比，包括GAⅡ在內的遺傳代謝性肌病在嬰幼兒及青少年時期起病更常見，除了肌病表現外，常可合并全身癥狀如代謝紊亂、神經系統癥狀；由于脂肪酸無法氧化代謝產生能量，干擾肌纖維內脂質代謝，代謝性肌病常表現為運動不耐受，休息后癥狀有不同程度緩解，病程可有波動性；且激素治療對于代謝性肌病往往效果不理想。當出現以上臨床特征時應高度懷疑遺傳代謝性肌病，需完善串聯質譜、尿液有機酸分析和基因檢測。

通過檢索2000年至今Pubmed英文數據庫和知網、萬方中文數據庫診斷為兒童和青少年起病的晚發型GAⅡ共28篇文獻、37例患者。首次發病的中位年齡是10歲，最小5月齡，最大17歲，男女比例約為2∶1；以肌病為首發癥狀者 25例（67.6%），有代謝紊亂表現包括非酮癥酸中毒、低血糖、高血氨等者13例（35.1%），有神經精神癥狀者10例（27%）；肌肉活檢病理檢查報告均提示脂質沉積性肌病。晚發型GAⅡ最常見的癥狀是肌病，以發作性或進行性肌無力和肌疲勞為特征，主要累及近端肢體、頸部肌肉和咬肌，肌酶升高，甚至出現顯著橫紋肌溶解[4]；部分病例表現為代謝性紊亂，包括低血糖、非酮癥酸中毒，且由于脂質代謝障礙，可出現異常的脂肪肝和高膽固醇血癥，這些患者常伴有間歇性惡心、嘔吐、厭食癥等；少數患者以腦病首發，如精神運動發育遲緩[4-5]和抑郁暴躁等精神障礙[6]，MRI檢查可顯示類似多發性硬化的腦白質異常[7]，也可出現脊髓損傷[8]。也有罕見報道不可逆性聽力損失患者[9]。晚發型GAⅡ臨床預后較好，上述37例患者中僅有2例死亡，1例因膿毒癥誘發嚴重橫紋肌溶解而死亡，另1例合并心肌病，因心力衰竭搶救無效死亡。

GAⅡ不同的臨床表型可能與導致不同水平的殘留電子轉移黃素蛋白（electron transfer flavoprotein，ETF）/ETFDH 酶 活 性的ETF/ETFDH突變有關，無義突變、框移突變和導致mRNA嚴重降解的剪切突變常與嚴重臨床表型有關，錯義突變常有ETF/ETFDH殘余酶活性，可防止胎兒發育為先天性異常[10]。黃素腺嘌呤二核苷酸（flavin adenine dinucletide，FAD）是ETF/ETFDH的輔助因子和分子伴侶，FAD結合部位的基因突變可能會造成更嚴重的臨床表型。本研究團隊檢測出患兒C.1395A＞G（p.Y465X）和 C.250G＞A（p.A84T）復合雜合ETFDH基因突變，前者來自患者的父親，后者來自母親。兩個突變位點此前均有報道，其中來自母親的突變位點c.250G＞A為我國南方地區的熱點突變[1]。

線粒體基質中脂肪酸氧化產生的電子首先轉移到ETF和ETFDH，然后被轉運到位于線粒體內膜的輔酶Q，最后供給氧化磷酸化產生ATP，為機體大多數組織提供所需要的能量。ETF/ETFDH突變可導致此電子傳遞鏈受損。核黃素作為FAD的前體，可通過提高FAD濃度來穩定突變的黃素蛋白，從而增加ETFDH編碼的蛋白活性。大多數晚發型GAⅡ患者對核黃素治療敏感。左旋肉堿是核黃素治療的輔助用藥，但不增加療效。有報道1例誤診為原發性肉堿缺乏癥的GAⅡ患者長期單獨服用左旋肉堿7年，肌肉萎縮仍緩慢進展，不能預防脂質沉積性肌病的發生[11]。ETFDH缺陷可能導致繼發性輔酶Q10缺乏癥[12]，給予輔酶Q10治療可緩解臨床癥狀，但并非所有GAⅡ患者都缺乏輔酶Q10[13]。因誤診為多發性肌炎而予激素治療，常可見部分療效，但激素對于改善脂肪酸代謝的合理性并沒有依據，效果弱于核黃素[14]，并可能帶來其他不良反應。

綜上所述，多發性肌炎和GAⅡ均可表現為肌酶升高、四肢近端肌群無力、肌電圖肌源性損害，但前者為自身免疫炎癥性疾病，激素治療有效；后者主要表現為脂質代謝障礙導致的一系列代謝紊亂、脂質沉積性肌病等，對核黃素治療敏感，兩者的肌肉活檢病理表現不同，串聯質譜、尿液有機酸分析和基因檢測有助于診斷。結合本病例的診治經驗，顯示對四肢近端肌群無力為首發表現的患者，需注意與代謝性肌病的鑒別。