CMC-MCC中MCC含量測定方法的建立及驗證

王曼澤，黃鈺馨，馬 玲

微晶纖維素(MCC)和羧甲基纖維素鈉(CMC)的混合物可在水中分散并形成觸變膠，在藥劑中適于做助懸劑。羧甲纖維素的用量可根據物料的規格在8.3%和18.8%(W/W)之間變動[1]。現行中國藥典[2]未收載該品種，無含量測定方法。在進口藥品注冊標準微晶纖維素-羧甲基纖維素鈉 (JX20040038)中，僅有羧甲基纖維素鈉的含量測定[3]。由于羧甲基纖維素鈉微晶纖維素(CMC-MCC)是按照一定比例混合的，因而準確測定其中微晶纖維素的含量對控制其質量有著重要的作用。因此，筆者參考有關文獻[4-5,9-10]，建立了羧甲基纖維素鈉微晶纖維素中微晶纖維素含量測定方法并進行了方法學驗證。

1 資料與方法

1.1 儀器與試藥：電位滴定儀(梅特勒DL22)，分析天平(梅特勒XS205DU)。鹽酸(分析純，批號：131021，四川西隴化工有限公司)，重鉻酸鉀(99.95%～100.05%，批號：20000616，北京益利精細化學品有限公司)，硫酸(分析純，廊坊市拓迪化工有限公司)，硫酸亞鐵銨(≥99.5%，批號：991203，北京化工廠)。CMC-MCC樣品由A廠家提供，批號為：a、b、c、d。MCC對照品：自制(用現有的原料藥標定，含量為99.47%)

1.2 方法

1.2.1 硫酸亞鐵銨滴定液配制及標定：參照《中國藥典》2020年版依法配制[2]，標定其濃度為0.101 5 mol/L。

1.2.2 測定方法：精密稱量CMC-MCC樣品約3 g，加入30 mL稀鹽酸，在帶有環流冷卻器的水浴中加熱15 min。冷卻后，使用已知重量的玻璃濾器(G4)過濾，用溫水清洗殘留物，直至向洗液中加入硝酸銀試液不產生渾濁，將玻璃濾器在105 ℃下干燥4 h 后精密稱量，計算殘留物質量。之后精密稱量約0.125 g，加入約25 mL水，再精密加入50 mL濃度為1/12 mol/L的重鉻酸鉀溶液，進行混合。緩慢加入100 mL硫酸后，加熱至沸騰。冷卻后，加入水定容至250 mL。精密量取50 mL該溶液，以0.1 mol/L的硫酸亞鐵銨滴定液滴定(電位滴定法，使用氧化還原電極)。1 mL 0.1 mol/的L硫酸亞鐵銨滴定液相當于0.675 5 mg微晶纖維素，以同樣方法實施空白試驗，進行校正，計算，即得。

2 結果

2.1 方法學驗證

2.1.1 線性關系考察：分別精密稱取干燥的MCC對照品0.098 7、0.112 1、0.126 3、0.135 0、0.160 7 g，加入約25 mL水，再精密加入50 mL濃度為1/12 mol/L的重鉻酸鉀溶液，進行混合。緩慢加入100 mL硫酸后，加熱至沸騰。冷卻后，加入水定容至250 mL，精密量取50 mL進行滴定。以微晶纖維素濃度為橫坐標，以空白對照滴定消耗0.101 5 mol/L硫酸亞鐵銨滴定液的體積數與樣品滴定消耗0.101 5 mol/L硫酸亞鐵銨滴定液的體積數的差值為縱坐標，繪制標準曲線，得回歸方程Y=51.18X+2.954(r=0.998 0)。結果表明微晶纖維素在19.73 mg/mL～32.15 mg/mL濃度范圍內呈良好的線性關系。

2.1.2 加樣回收率：精密稱取已知微晶纖維素含量(含量：80.65%，批號：a)的羧甲基纖維素鈉微晶纖維素樣品約2.957 43 g(含水分4.4%)，加入30 mL稀鹽酸，在帶有環流冷卻器的水浴中加熱15 min。冷卻后，使用已知重量的玻璃濾器(G4)過濾，用溫水清洗殘留物，直至向洗液中加入硝酸銀試液不產生渾濁，將玻璃濾器在105 ℃下干燥4 h后精密稱量，得到殘留物2.279 10 g；稱取上述殘留物粉末9份，分別為51.542、48.357、49.182、64.078、61.889、60.982、82.088、71.242、78.082 mg，對應加入干燥的微晶纖維素對照品45.309、45.781、45.483、57.700、58.929、59.210、80.023、69.239、79.302 mg，分別加入水約25 mL，再精密加入50 mL濃度為1/12 mol/L的重鉻酸鉀溶液，進行混合。緩慢加入100 mL硫酸后，加熱至沸騰。冷卻后，分別加入水定容至250 mL，分別精密量取50 mL進行滴定，計算加樣回收率。平均加樣回收率(n=9)為99.6%，RSD=1.0%，結果表明該方法測定微晶纖維素的回收率良好，見表1。

表1 CMC-MCC中微晶纖維素回收率結果

2.1.3 精密度試驗：稱取干燥至恒重的微晶纖維素對照品適量，加入水約25 mL，再精密加入50 mL濃度為1/12 mol/L的重鉻酸鉀溶液，進行混合。緩慢加入100 mL硫酸后，加熱至沸騰。冷卻后，加入水定容至250 mL，精密量取30 mL 6份，分別進行電位滴定，考察精密度，結果RSD(n=6)為0.04%，數據表明精密度良好。

2.1.4 重復性試驗：精密稱取批號為a的樣品約3 g共6份，分別加入30 mL稀鹽酸，在帶有環流冷卻器的水浴中加熱15 min。冷卻后，使用已知重量的玻璃濾器(G4)過濾，用溫水清洗殘留物，直至向洗液中加入硝酸銀試液不產生渾濁；將玻璃濾器在105 ℃下干燥4 h后精密稱量，稱取殘留物質量，分別稱取上述殘留物粉末適量，加入水約25 mL，再精密加入50 mL濃度為1/12 mol/L的重鉻酸鉀溶液，進行混合。緩慢加入100 mL硫酸后，加熱至沸騰。冷卻后，分別加入水定容至250 mL，分別精密量取50 mL進行滴定測定，結果分別為80.4%、81.0%、80.6%、80.5%、80.6%、80.8%，平均為80.7%，RSD(n=6)為0.03%，表明本法重復性良好。

2.2 樣品測定:精密稱量CMC-MCC樣品適量，按“1.2.2”方法測定A廠家提供的4批CMC-MCC樣品中微晶纖維素的含量，批號為a、b、c和d的樣品含量分別為80.65%、80.73%、81.51%和80.58%。由于CMC-MCC是按一定比例混合制成，測定其中微晶纖維素的含量必須經過復雜的提取過程，因而提取過程需要保證微晶纖維素的完全提取。根據4批樣品中微晶纖維素的含量測定結果，其含量與廠家生產工藝一致，表明試驗過程對樣品中微晶纖維素的提取完全，試驗方法準確、可靠，可用于CMC-MCC中微晶纖維素的含量測定。

3 討論

由于國內沒有現成的微晶纖維素對照品，故對購得的微晶纖維素原料藥進行了含量標定，作為微晶纖維素對照品使用[3,5-8]。標定方法與建立的含量測定方法相同，只是無須進行前面的提取處理，直接滴定即可。微晶纖維素原料藥的含量標定方法：精密稱取微晶纖維素對照品6份，加入水約25 mL，再精密加入50 mL濃度為1/12 mol/L的重鉻酸鉀溶液，進行混合。緩慢加入100 mL硫酸后，加熱至沸騰。冷卻后，加入水定容至250 mL，精密量取50 mL，進行電位滴定，測定微晶纖維素原料藥含量。測得含量平均值為99.47%，RSD(n=6)為0.59%，表明99.47%的純度可用于折算微晶纖維素對照品的實際含量。

羧甲基纖維素鈉微晶纖維素中微晶纖維素提取方法的探索。羧甲基纖維素鈉和微晶纖維素各自的化學性質顯示，羧甲基纖維素鈉的水溶液在pH 2～10內穩定，且在任何溫度的水中均易分散[1]。微晶纖維素不溶于水[1]，提取時采用30 mL稀鹽酸在帶有環流冷卻器的水浴中加熱15 min，將樣品中的羧甲基纖維素鈉全部溶解，再采用玻璃濾器(G4)過濾后，即可完全提取出樣品中的微晶纖維素[5,8-12]。