CT影像組學聯合臨床特征在預測肺腺癌EGFR突變中的價值

李健維，楊 昭，王小雷，張書海，謝宗玉

肺癌是全球癌癥相關死亡的主要原因[1]，非小細胞肺癌(nonsmall-cell lung cancer,NSCLC)最常見的基因突變是表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變[2]。與野生型EGFR病人相比，酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)對EGFR突變病人有著更高的應答率[3]，能夠提高病人的無進展生存期[4]，改善生活質量，因此TKIs被美國國家綜合癌癥網絡(national comprehensive cancer network,NCCN)推薦為NSCLC的一線治療方法[5]?；顧z組織病理學標本最常用于檢測EGFR的突變狀態，但是由于腫瘤的異質性、取樣的偏差、耗時的程序、有創并且增加了癌癥轉移的風險[6]，一定程度上限制了其在EGFR突變檢測中的應用。影像組學是從影像圖像中高通量地提取大量影像信息，將視覺影像信息轉化為深層次的定量影像特征來進行量化研究，不僅有效地解決了腫瘤異質性難以定量評估的問題，而且無創，可以重復進行[7]。影像組學在肺部病變的定性、肺癌的分級與分期、肺癌的療效評估和預后預測等方面已有較為廣泛的研究[8-9]，本文旨在探究影像組學聯合臨床特征在預測肺腺癌EGFR突變狀態中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019-2020年蚌埠醫學院第一附屬醫院收治的125例經病理證實為肺腺癌的病人，男51例，女74例，年齡29～82歲。納入標準：(1)術前2周內接受完整的胸部CT檢查；(2) CT檢查前未接受任何治療；(3)病理證實為肺腺癌；(4)臨床資料完整。排除標準：(1)術前2周內未接受完整的胸部CT檢查(6例)；(2)未進行根治性手術治療(8例)；(3)CT檢查前接受過系統性或局部性治療(3例)；(4)術后病理證實為非肺腺癌(8例)；(5)合并阻塞性肺不張或其他肺部病變(8例)；(6)臨床資料不完整(3例)。

入組病人中，EGFR突變77例，野生型EGFR 48例。按照6:4隨機分成訓練組(共74例，其中EGFR突變49例，野生型EGFR 25例)和驗證組(共51例，其中EGFR突變28例，野生型EGFR 23例)。臨床資料包括年齡、性別、吸煙史。本研究經醫院倫理委員會審核通過。

1.2 儀器與方法 所有病人均排除CT檢查禁忌證，檢查前訓練病人吸氣后屏氣。病人取仰臥位，掃描范圍為肺尖至肺底。采用GE Revolution 256排CT(GE Healthcare，USA)，管電壓120 kV，管電流380 mA，螺距0.992∶1，視野444 mm×444 mm，掃描層厚和層間距均為5 mm，窗寬800 HU，窗位-700 HU，圖像重建層厚為0.625 mm。

1.3 CT征象分析 在不告知病理結果的前提下，由兩名放射科醫生對每位病人進行CT征象評估，意見不一致時，經討論達成一致后記錄主觀評估結果。評估項目包括病灶形態(規則或不規則)、密度[實性或磨玻璃(ground glass opacity，GGO)]、邊界(清晰或模糊)、分葉征、毛刺征、暈征、鈣化、瘤內壞死、空泡、空洞、空氣支氣管征、外周纖維化、胸膜牽拉、胸膜接觸、臨近胸膜增厚、胸腔積液、周圍肺氣腫、肺門/縱隔淋巴結腫大。

具體評價標準(1)病灶大小：目標病灶橫斷面的最大直徑。(2)形態規則：病灶形態呈圓形、橢圓形，包括2或3個波狀起伏。(3)形態不規則：病灶形態既不是圓形、橢圓形，也不是分葉。(4)分葉：定義為>3個波狀起伏。(5)毛刺：從腫塊上突出的尖銳線條。(6)暈征：為磨玻璃影圍繞結節或腫塊。(7)GGO：為CT圖像上肺密度輕度增加，支氣管血管束清晰可辨，形似磨玻璃。(8)空泡：肺部腫塊內殘留的含氣肺組織或支氣管形成的直徑3 mm以內的含氣低密度區。(9)空洞：病灶內直徑3 mm以上的含氣低密度區。(10)空氣支氣管征：在實變區中可見到含氣的支氣管分支影。(11)胸膜牽拉：從斷層圖像顯示為近臟層胸膜面見小三角形影或小喇叭狀陰影，三角形的底部在胸壁，尖指向結節，結節與三角形影之間可為線狀影相連。(12)周圍肺氣腫：指終末細支氣管遠端氣腔出現持久異常的擴張，并伴有肺泡和細支氣管的破壞、肺透亮度增高。(13)肺門/縱隔淋巴結腫大：淋巴結短徑>15 mm。

1.4 腫瘤分割、特征提取與降維 將CT平掃薄層圖像上傳至“醫準-達爾文”智能科研平臺(www.yizhun-ai.com)，在病灶邊界手動逐層勾畫腫瘤的三維感興趣體積(volume of interest，VOI)(見圖1、2)，提取影像組學特征。采用“最小最大值歸一化”進行數據預處理，將每一維度特征線性拉伸到指定的區間[1]，以使算法收斂更快，得到更加合理的模型。采用LASSO-Logistic算法經驗性地保留50個影像組學。經過5折交叉驗證后確定LASSO最優調諧參數alpha值，并繪制LASSO系數剖面圖。在最優調諧參數alpha處繪制垂直線，得到6個衰減系數非零的影像組學特征。

1.5 模型建立與驗證 采用支持向量機(support vector machine,SVM)分類器，結合臨床因素、CT征象構建臨床模型，結合影像組學特征構建影像組學模型，結合臨床因素、CT征象及影像組學特征構建聯合模型。

1.6 統計學方法 采用t檢驗、χ2檢驗以及logistic回歸分析。

2 結果

2.1 一般資料 無吸煙史、毛刺征、GGO以及胸膜牽拉與肺腺癌EGFR突變狀態顯著相關(P<0.05)(見表1)。

表1 肺腺癌病人的臨床因素與CT征象統計[n;構成比(%)]

續表1

2.2 影像特征的選擇 共提取936個影像組學特征，經降維最終選取了6個與EGFR突變顯著相關的影像組學特征，將其按照權重系數由高到低排列(見圖3)。

2.3 模型的構成與預測效能 臨床模型由吸煙史、毛刺征、GGO及胸膜牽拉構成；影像組學模型由提取的6個影像組學特征構成；聯合模型由吸煙史、毛刺征、磨玻璃密度、胸膜牽拉以及6個影像組學特征構成。聯合模型在訓練組和驗證組中的AUC均高于影像組學模型和臨床模型(見表2)，聯合模型比影像組學模型和臨床模型具有更高的預測效能(見圖4)。

表2 3種模型在訓練組和驗證組中的AUC

3 討論

本研究旨在探究影像組學結合臨床對肺腺癌EGFR突變狀態的預測效能。本次研究共納入6個影像組學特征對肺腺癌EGFR的突變狀態進行預測，在訓練組和驗證組中的AUC分別達到了0.818和0.797，高于臨床因素與CT征象的預測效能。當影像組學結合臨床因素與CT征象后，其預測效能得到進一步提高，AUC分別達到了0.860與0.855，展示出了較佳的預測能力。ZHANG等[10]的研究也表明影像組學對EGFR的突變狀態具有較佳的預測效能，其在訓練組與驗證組中的AUC分別為0.759、0.770，優于臨床變量；當影像組學特征結合臨床變量后，其AUC分別提高到0.861、0.872，本研究結果基本與之一致。影像組學是將橫斷面影像陣列(如 CT、MRI、PET-CT)轉化為可定量的影像特征，本質上是將圖像數據化，進行精準定量分析，大量的影像數據可以實現常規影像學不能達到的醫療數據整合，相比于傳統的形態學診斷模式，更為詳細、客觀與準確，這可能是影像組學模型的預測效能高于臨床模型的原因。

峰度作為一階特征(First order)，用于描述感興趣區域內灰度值分布的陡峭程度。峰度的絕對值數值越大，表示其分布形態的陡緩程度與正態分布的差異度越大[11]。本次研究發現，肺腺癌EGFR突變型與野生型的峰度有較為顯著的差異，這與DIGUMARTHY等[12]的研究基本一致。此外，一項研究報告[13]表明，峰度還可以作為腫瘤血管生成的替代標志物，有助于預測和評估EGFR突變型腺癌病人抗血管生成治療的反應。歸一化尺度區域不均勻性(size zone non-uniformity normalized，SZNN)是灰度區域大小矩陣(gray level size zone matrix，GLSZM)特征，為高階紋理特征，是衡量整個圖像大小區域體積可變性的度量[14]。在一項對298例病人的研究[15]中，研究者從病灶平掃CT的VOI中提取影像組學特征，并進行邏輯回歸分析，發現SZNN是EGFR突變的危險因素，本研究結果與之一致。在我們的分析中，基于CT圖像的腫瘤最大直徑并不是EGFR突變的顯著預測因子，而基于影像組學的最大2D直徑(列)(Maximum 2D diameter Column)卻與EGFR突變狀態相關，我們認為，這種差異可以部分地由以下事實來解釋：CT上評估腫瘤直徑是在橫斷位最大層面上手工測量的，并且限于腫瘤的一個維度，而基于尺寸的影像組學特征則考慮了整個腫瘤。本次研究發現EGFR突變型與野生型肺腺癌病人在吸煙史、GGO、胸膜牽拉方面存在顯著差異。先前研究[16-17]表明無吸煙史、GGO以及胸膜牽拉是EGFR突變陽性的獨立預測因子， DANG等[18]的研究同樣驗證了該結果。WANG等[19]發現EGFR突變型肺腺癌病人的GGO體積百分比明顯高于野生型病人，這一結果可能與EGFR突變在貼壁為主型腺癌中更常見有關，其在CT上通常表現為GGO為主的結節[20]。此前也有研究[21]表明EGFR突變狀態和GGO無關，產生分歧的原因可能是樣本量選擇存在偏差所致。研究者為了避免病灶血管管腔內高濃度造影劑對病灶產生硬化偽影干擾，遮蓋病灶紋理特征，故選取平掃CT圖像進行研究。

本研究存在幾點不足之處：(1)樣本量??；(2)病灶VOI是由放射科醫生手動分割完成，一定程度上受到觀察者主觀意識的影響，特別是在腫瘤具有GGO成分和短毛刺的情況下，它們的邊緣通常與鄰近正常的肺實質分界不清，難免產生分割誤差；(3)本研究為回顧性研究，存在一定偏倚。

總之，我們的研究發現肺腺癌EGFR突變狀態與某些影像組學特征之間存在一定的相關性，影像組學特征有望成為鑒別EGFR突變的潛在替代生物標記物，這些特征結合臨床因素與CT征象后可以前瞻性地預測肺腺癌的EGFR突變狀態，為EGFR突變病人的臨床精準治療提供支持。