安羅替尼膠囊聯合長春瑞濱軟膠囊治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

解 華，劉宏杰，舒桂君

肺癌是世界上發病率及死亡率最高的腫瘤，其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占80%，且多數病人不能早期發現。有效的治療方法成了人們關注的焦點，目前針對表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)、間變性淋巴激酶(ALK)及ROS1等突變的靶向藥物在臨床上已廣泛應用，病人的預后得到了極大改善，而大多數基因無突變的病人會選擇含鉑雙藥化療。目前國內外對基因突變靶向治療耐藥和化療失敗的病人尚無規范的治療方案，臨床治療效果亦不理想[1]，關注這些病人的治療是本研究的出發點。在我國自行研發的靶向藥物中，小分子酪氨酸激酶抑制劑占多數，安羅替尼膠囊即為其中的一種，2018年5月，國家食品藥品監督管理局批準其用于晚期NSCLC的三線治療。長春瑞濱軟膠囊是國產的長春花堿類的口服化療藥物，使用方便，療效與注射用長春瑞濱相當，它可避免中心靜脈置管或靜脈炎的風險。本研究旨在觀察安羅替尼膠囊聯合長春瑞濱軟膠囊雙口服藥物治療晚期NSCLC的療效及安全性，現作報道。

1 資料與方法

1.1 納入標準 (1)自愿加入本研究，且簽署知情同意書；(2)性別不限，年齡≥18歲；(3)參照國際肺癌研究協會(IASLC)第八版的分期標準，經病理組織學或細胞學(除外痰細胞學)診斷為NSCLC，分期為ⅢB～Ⅳ；(3)經影像學證實，至少有一處可評價的靶病灶(參照RECIST1.1標準)；(4)EGFR、ALK、ROS1基因檢測陰性，進行至少2次系統性化療后病情進展或不能耐受者(ⅢB期同步放化療失敗)；或檢測為陽性需接受相應靶向藥物治療后耐藥或不可耐受者；(5)ECOG PS 評分為0～2分；(6)預計生存期>3個月；(7)實驗室檢查要求,治療前1周,血常規：白細胞計數≥3.5×109/L,中性粒細胞計數≥1.5×109/L,血小板計數≥80×109/L,血紅蛋白≥90 g/L;肝功能：膽紅素≤1.5×正常值上限(ULN);不存在肝轉移者丙氨酸氨基轉氨酶(ALT)和天門冬氨酸氨基轉氨酶(AST)≤2.5×ULN；肝轉移者ALT和AST≤5×ULN;腎功能：肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率≥55 mL/min;心臟功能：心臟B超左室射血分數(LVEF)≥50%。

1.2 排除標準 (1)既往有高血壓危象病史或未控制的高血壓(收縮壓≥150 mmHg和/或舒張壓≥100 mmHg);尿蛋白異常(≥2+或24 h尿蛋白定量>1.0 g)；(2)空洞或中央型肺鱗狀細胞癌，或咯血量>50 mL/d。(3)影像學檢查顯示腫瘤接近、包繞或侵犯大血管(如肺動脈或上腔靜脈)，可能引起危及生命的大出血，或研究者判斷有出血傾向者；(4)妊娠或哺乳期的女性病人；(5)口服藥物不耐受者。

1.3 治療方法 入組病人均口服安羅替尼膠囊(12 mg)(正大天晴藥業集團，國藥準字：H20180004)，1次/天，連續口服14 d，休息1周，聯合口服長春瑞濱軟膠囊(60 mg/m2)(江蘇恒瑞有限責任公司，國藥準字：H20061234)第1天及第8天各口服1次，21 d為1個周期，直至疾病進展、毒性不能耐受、死亡或病人拒絕。本研究得到我院倫理委員會批準。

1.4 療效評價 (1)近期療效：每2個治療周期評價一次;參照實體瘤評價標準RECIST1.1版本[2]將評價結果分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)及疾病進展(PD)；客觀有效率(ORR)為CR+PR且持續4周以上的病例數占可評價病人總數百分比;疾病控制率(DCR)為CR+PR+SD且持續4周以上的病例數占可評價療效病人總數百分比。(2)遠期療效：無進展生存期(PFS)指入組開始至第一次發生疾病進展或任何原因死亡的時間；總生存期(OS)指入組開始至任何原因引起的死亡的時間。(3)不良反應：按照美國國立癌癥研究所不良反應標準NCI.CTCAE4.02版評價。

1.5 隨訪 所有入組病人均通過門診、住院及電話隨訪截至2020年8月。

1.6 統計學方法 采用生存曲線、Fisher確切概率法、Log-rank檢驗、Kaplan-Meier單因素法生存分析。

2 結果

2.1 臨床資料 2018年8月至2020年2月共納入本研究晚期NSCLC 30例，男24例，女6例；年齡49～75歲，中位年齡67歲；腺癌19例，鱗癌8例，其他3例。其他臨床資料詳見表1。

表1 30例入組NSCLC病人的臨床基本資料

續表1

2.2 近期療效 30例晚期NSCLC，無CR病例，PR率為13.3%(4/30),SD率為70%(21/30),PD率為16.7%(5/30),ORR為13.3%，DCR為83.3%。臨床基本資料中僅ECOG PS評分對近期療效影響有統計學意義(P<0.01)，其他因素對近期療效影響均無統計學意義(P>0.05)(見表2)

表2 不同因素對NSCLC病人的近期療效影響(n)

2.3 遠期療效 所有入組病人均隨訪至2020年8月，中位PFS為6.5個月(6.3～6.9個月)，中位OS為9.9個月(7.7～11.7個月)(見圖1、2)。

2.4 不同因素分層生存分析 Kaplan-Meier單因素分析顯示，年齡≥60歲、PS評分為0～1分、無吸煙史、病理類型為腺癌病人的中位PFS和中位OS均分別高于年齡<60歲、PS評分2分、有吸煙史、病理類型為鱗癌組的病人(P<0.05～P<0.01)(見表3)。

表3 影響進展及死亡的單因素分析

2.5 不良反應 本研究中最常見的不良反應前3位為惡心、嘔吐，發生率為36.67%；疲乏的發生率為33.33%，腹瀉的發生率為30.00%。主要為1～2級。經過對癥治療，病情好轉。1例出現3級腹瀉，停藥后緩解，未出現4級不良反應(見表4)。

表4 30例入組病人不良反應發生情況[n；百分率(%)]

3 討論

晚期NSCLC是肺癌治療的重點，化療、靶向藥物治療以及近年出現的免疫治療是主要治療方法[3]。針對基因突變的靶向藥物治療是其中一種重要的治療方式[4]。隨著靶向治療的常規開展，基因突變型的晚期NSCLC取得了質的突破，顯著延長了OS,但靶向藥物耐藥的驅動基因陽性病人，以及基因突變陰性病人靶向治療無法獲益或二線化療后的治療目前沒有標準治療，而免疫治療因為經濟費用的原因，選擇的人群相對較少，目前這部分人群成為晚期NSCLC治療中急需解決的難題[5-6]。

腫瘤可依靠新生血管的營養供給來生長，通過抑制血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、纖維母細胞生長因子受體(FGFR)和干細胞因子受體(C-kit)等，從而可抑制腫瘤的血管生成及腫瘤細胞增長[7-9]。長春瑞濱注射液是NSCLC化療中常有的藥物，它通過抑制微管蛋白聚集從而干擾細胞有絲分裂發揮抗腫瘤作用，靜脈給藥易引起靜脈炎。長春瑞濱軟膠囊的療效與其相當,且口服便利，不良反應小[10]。潘躍銀等[11]研究表明，口服長春瑞濱軟膠囊聯合靜脈注射順鉑治療晚期NSCLC,與注射用長春瑞濱的療效相當，安全可控，經濟實惠。安羅替尼膠囊被CSCO肺癌指南推薦用于晚期NSCLC的三線治療是基于ALTER0303的臨床研究，該研究[12-13]提示ORR及DCR分別為9.2%及81.0%，而本研究的ORR為13.3%，DCR為83.3%，比其略好,與劉楠等[14]研究結果的近期療效相仿。這可能與聯合化療藥長春瑞濱軟膠囊增加了近期療效有關。安羅替尼膠囊與化療藥物聯合使用可取得明顯的療效[15]。亞組分析ALTER-0303 研究中的ECOG PS評分全部為0分的病人，本研究有13例評分為2分的病人，相對這部分人群的預后更差，加用一個口服化療藥卻取得了優于該研究的結果，很值得我們臨床醫生的思考，且為雙口服藥，居家即可完成，使用方便，若遇特殊時期如疫情防控期間，優勢更凸顯，尤其在二線治療后病人的ECOG PS評分較差的前提下，安羅替尼膠囊聯合長春瑞濱膠囊可以達到更優的近期療效。本研究的ECOG PS評分對近期療效的影響有統計學意義，提示ECOG PS評分為0～1分的病人，近期療效更佳。

ALTER0303的結果顯示[12-13]安羅替尼膠囊治療的中位PFS及OS分別為5.4個月和9.6個月。本研究中位PFS為6.5個月(6.3～6.9)較之延長1個月，中位OS為9.9個月(7.7～11.7)，與之相仿。提示在短期疾病控制方面，聯合化療藥具有優勢，但OS無明顯差異，這可能與這部分病人有效的治療方法有限有關。但皇甫娟等[16]研究提示安羅替尼膠囊聯合含鉑雙藥化療相對于單藥安羅替尼膠囊的ORR分別為51.4%及31.4%;且PFS和OS也顯著延長。本研究影響進展及死亡的單因素分析表明，ECOG PS評分為0～1分，中位PFS及中位OS比PS評分為2分的病人長(P<0.01)，這與CHENG等[17]研究結果中ECOG PS評分對生存的影響相符。本研究年齡、吸煙及病理類型的單因素分析中均有統計學意義，提示年齡<60歲的病人對2種藥物聯合治療的耐受性更佳，而不吸煙及腺癌病人的中位PFS及中位OS更長，這可能表明這部分病人對抗血管靶向藥及化療更敏感，或可能有再次靶向治療或免疫治療的機會，而與基因檢測情況、臨床分期及既往治療線數無相關性，國內外關于以上因素的單因素分析文獻報道較少，有待進一步研究及探索。

金振興等[18]研究表明口服安羅替尼膠囊后最常出現的不良反應為疲乏、高血壓、厭食，1～2級占多數，少數為3級以上，經對癥治療、減少劑量或停藥后，可控制不良反應。本研究最常見的不良反應為惡心、嘔吐，發生率為36.7%，疲乏的發生率為33.3%，腹瀉的發生率為30%，未出現4級不良反應，主要為1～2級，經對癥處理后好轉，1例出現3級腹瀉，停藥后緩解。本研究中發生率較高的不良反應為惡心、嘔吐，考慮可能為口服長春瑞濱軟膠囊化療引起的消化道不良反應。在ALTER0303 的研究[12-13]中，53 例鱗癌病人咯血的發生率為 20.4%(60/294)，本研究報告了8例鱗癌，未發現嚴重出血，提示安羅替尼軟膠囊的耐受性較好，不良反應可控。

劉楠等[14，19]采用EORTC QLQ-LCI3和EORTC QLQ-C30生活質量調查問卷，與安慰劑比較發現，安羅替替尼膠囊改善了晚期NSCLC病人的生活質量。本研究未對病人的生活質量做進一步的調查和分析，有待于后續的工作中進一步研究。ZHANG等[20-21]分別研究了安羅替尼膠囊在肺癌腦轉移及在TP53突變病人中的應用，這給我們進一步研究提供了方向。

綜上所述，安羅替尼膠囊聯合長春瑞濱軟膠囊治療晚期NSCLC的治療有較好的療效，不良反應可控，安全性良好，雙口服，使用方便。但本研究樣本量較小，需要進一步擴大樣本量及進行更深入的亞組研究。