冠心病病人血清親環素A與冠狀動脈病變程度的關系

宣 玲，唐 碧，康品方，胡翔穩，吳士禮，張 恒，王洪巨

2020年9月發布的中國心血管健康與疾病報告2019指出[1]，我國心血管病患病及死亡率長期處于上升趨勢，心血管病現患病的人數3.3億，其中冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease,CHD)病人1 100萬。CHD是對人類健康產生嚴重威脅的疾病之一，是造成死亡的主要病因，研究[2-4]顯示約有80%的心源性猝死是由CHD導致。早期判斷冠狀動脈病變嚴重程度對CHD病人至關重要。CHD的病理基礎是動脈血管粥樣硬化，炎癥反應自始至終發揮重要作用。親環素A(cyclophilinA,CyPA)是最早從牛胸腺獲得并命名的具有多種生物學活性和功能的蛋白[5]。親環素A作用于動脈粥樣硬化的全過程，誘發血管阻塞引致心血管事件[6]。基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPS)是鈣鋅依賴性蛋白水解酶，在篩查高危冠心病和臨床病情評估中有重要作用[7]。C反應蛋白(C reactive protein,CRP)是急性時相反應的糖基化蛋白，在機體急性損傷或炎癥刺激在肝臟合成并釋放入血，活化的CRP激活補體系統在炎癥反應中發揮作用[8]。本文通過收集和分析臨床資料，測定血清CyPA、MMP-9和CRP 水平，探討CHD病人血清CyPA與冠狀動脈病變程度的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1-8月入住我院心血管內科診療并行冠狀動脈造影確診的CHD病人121例作為研究對象。根據冠狀動脈病變支數分為單支病變組39例、雙支病變組34例、多支病變組48例；根據冠狀動脈血管病變狹窄程度分為輕度(Gensini積分≤30分)病變組47例、中度(Gensini積分30～60分)病變組38例、重度(Gensini積分≥60分)病變組36例；35例檢查正常者為對照組。CHD病人和對照組病人在性別、年齡、生化指標等均具有可比性。CHD的診斷標準為經冠狀動脈造影證實至少有一支主要冠狀動脈管腔直徑狹窄≥50%。所有入選病人均排除急慢性感染性疾病、嚴重肝腎疾病、腫瘤性疾病、自身免疫性疾病、結締組織疾病、血液疾病、嚴重心功能不全(心功能Ⅲ級及以上)。

1.2 研究方法

1.2.1 標本收集及處理 所有入選者均在入院第2日清晨空腹(禁食8 h以上)抽取靜脈血，當日送至我院檢驗科進行常規生化測定，其中有CRP；另外同時抽取入選者靜脈血3～5 mL，放入普通試管中，再室溫靜置1 h，然后低速離心機以1 500 r/min離心10 min后分離血清，置于-80 ℃冰箱保存，以備ELISA法測定CyPA、MMP-9水平。

1.2.2 冠狀動脈造影檢查 采用改良的Seldinger技術穿刺橈動脈或股動脈，置入造影導管，分別檢查左右冠狀動脈，然后選擇多角度多體位X 線投照，由2名從事多年心血管介入診療的醫師采用目測及定量判斷評判冠狀動脈造影結果。冠狀動脈病變程度根據美國心臟協會規定的冠狀動脈血管圖像分段評價標準和Gensini 積分系統[9]。冠狀動脈主支分為左主干(left main coronary,LM)、左前降支(left anterior descending branch,LAD)及左回旋支(left circumflex branch,LCX)、右冠狀動脈(right coronary artery,RCA)，對角支、銳緣支等主要分支歸主支統計。病變≥50%累計主要冠狀動脈支數為病變支數，分單支、雙支、多支(≥3支)，累計左主干以雙支病變計算。依據狹窄程度對每支冠狀動脈血管進行定量分析，每支血管的病變分數等于狹窄程度積分乘以相應的位置系數,各支血管病變積分之和等于冠狀動脈病變程度總積分。

1.3 統計學方法 采用方差分析和相關性分析。

2 結果

2.1 不同冠狀動脈病變支數CHD病人血清CyPA、MMP-9、CRP水平比較 血清CyPA、MMP-9、CRP水平在單支病變組、雙支病變組和多支病變組均明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；多支病變組的血清CyPA、MMP-9和CRP水平明顯高于單支病變組和雙支病變組(P<0.05)；雙支病變組的血清CyPA、MMP-9和CRP水平明顯高于單支病變組(P<0.05)(見表1)。

表1 不同冠狀動脈病變支數的CHD病人血清CyPA、MMP-9、CRP水平比較

2.2 不同冠狀動脈Gensini積分CHD病人血清CyPA、MMP-9、CRP水平比較 血清CyPA、MMP-9、CRP水平在中度病變組、重度病變組明顯高于輕度病變組(P<0.05)；重度病變組血清CyPA、MMP-9、CRP水平明顯高于中度病變組(P<0.05)(見表2)。

表2 不同Gensini積分CHD病人血清CyPA、MMP-9、CRP水平比較

2.3 CHD病人血清CyPA和MMP-9、CRP及Gensini積分的相關性 血清CyPA與MMP-9、CRP呈正相關(r=0.904，P<0.01；r=0.962，P<0.01)，血清CyPA、MMP-9、CRP與CHD病人Gensini冠狀動脈病變積分呈正相關性(r=0.854，P<0.01；r=0.778，P<0.01；r=0.805，P<0.01)。

3 討論

CHD是常見的心血管疾病，主要是因為動脈粥樣硬化導致冠狀動脈狹窄或痙攣，引起心肌缺血缺氧及進一步壞死，與冠狀動脈病變程度相關的因素很多，CyPA就是其中之一。CyPA是親環素家族中的細胞內伴侶蛋白，能夠通過CD147介導的信號通路造成血管炎性狀態,激活趨化炎性細胞，加快動脈粥樣硬化的發生發展[10-11]，與CHD密切相關,CyPA還能夠評價經皮冠狀動脈介入術和冠狀動脈旁路移植術的治療效果[12]。隨著研究的進展，血清CyPA與CHD冠狀動脈病變程度的關系越來越受到關注。

本研究發現，CHD病人中多支病變組的CyPA水平明顯高于單支病變組和雙支病變組，雙支病變組CyPA水平明顯高于單支病變組，差異均有統計學意義(P<0.05)，這與國內相關報道[13]一致。Gensini積分對冠狀動脈病變血管數、狹窄病變數、閉塞病變數進行定量性計分，可以比較全面地反映冠狀動脈病變的嚴重程度。本研究進一步對比CHD病人的Gensini積分，結果發現中度病變組、重度病變組的CyPA水平明顯高于輕度病變組，重度病變組CyPA水平明顯高于中度病變組，差異均有統計學意義(P<0.05)。國內亦有研究[14]表明隨著Gensini積分升高，血清CyPA水平升高。以上結果提示CyPA在一定程度上能間接反映冠狀動脈病變的嚴重程度，測定血清CyPA有助于判斷CHD的嚴重程度。

CHD的病理基礎是涵蓋了血管內皮損害、炎癥因子激活、管腔血栓形成及脂質代謝紊亂的血管慢性炎癥反應[15]。CyPA能通過ERK1/2和NF-κB途徑促進巨噬細胞增殖，介導活化的巨噬細胞分泌大量MMP-9。MMP-9能降解和重塑細胞外基質(extracellular matrix,ECM)，維持ECM動態平衡；消弱粥樣斑塊纖維帽結構，促進斑塊的不穩定；MMP-9參與了動脈粥樣硬化的過程[16]。有研究[17]表明MMP-9是CHD病人冠狀動脈狹窄的影響因素。本次研究也發現，CHD病人血清MMP-9水平隨著冠狀動脈病變支數的增加而逐漸增高；隨著Gensini積分的增加而逐漸增高。CRP直接參與了粥樣硬化斑塊形成，是冠狀動脈粥樣病變程度重要的預示因子和危險因子[18]。本次研究分析CRP與CHD病人冠狀動脈病變程度關系，發現隨著冠狀動脈病變支數增加和冠狀動脈Gensini積分升高，CRP濃度逐漸升高，具體表現為多支病變組>雙支病變組>單支病變組，重度病變組>中度病變組>輕度病變組，這與國內外研究[19-20]結果一致，表明冠狀動脈血管病變的程度越重，CRP的水平升高越顯著，提示了CRP是冠狀動脈病變嚴重程度強有力的預測因子。相關研究亦[21-23]顯示MMP-9、CRP等炎癥因子在動脈粥樣硬化中起重要作用。本研究還發現CHD病人血清CyPA與MMP-9、CRP水平和Gensini積分均呈正相關，提示了CyPA參與了冠狀動脈炎癥反應的全過程，CyPA可能通過炎癥反應影響冠狀動脈病變的發生和發展。

綜上所述，隨著冠狀動脈病變支數增加，冠狀動脈Gensini積分升高，CHD病人血清CyPA水平亦增加。CHD病人血清CyPA水平與 MMP-9、CRP水平和Gensini積分均呈正相關，CyPA反映加重冠狀動脈病變程度的機制可能是參與了炎癥反應。此外本研究研究樣本數量有限，其結果有待多中心、更大規模的聯合研究來充分的論證。