玻璃體腔注射康柏西普輔助PPV治療PDR合并玻璃體積血的療效

李春實，張巧思，鄒吉新，劉 新

0引言

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病常見眼部微血管并發癥，也是導致失明的重要原因[1]。流行病學顯示，糖尿病病程超過15a患者DR患病率高達65%，而病程超過30a的患者這一數據高達95%[2]。目前根據病情嚴重程度，DR可分為非增殖型及增殖型，增殖型DR(proliferative diabetic retinopathy，PDR)可出現微血管瘤、點片狀出血及微血管異常滲出等表現，其新生血管增殖也可導致反復玻璃體出血，視網膜脫落甚至失明[3-4]。玻璃體切割術(pars plana vitrectomy，PPV)是治療血管增生、玻璃體積血(vitreous hemorrhage，VH)、纖維增殖、視網膜脫離的主要方法，具有手術創傷小、炎癥反應輕、術后恢復快等優點，其主要手術原理為清除VH、剝除纖維血管膜，從而解除對視網膜的牽拉，促使視網膜復位[5]，但對于纖維血管膜及視網膜黏連過于緊密的病例，在手術剝離過程中極易導致視網膜的撕裂、出血，影響手術視野，醫源性視網膜裂孔等并發癥高發，影響手術效果[6-7]。研究表明，玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物可抑制眼內新生血管的形成及血管滲漏，減少手術剝離時的出血，將其輔助用PPV手術過程中可取得較好的應用效果[8]。康柏西普是臨床常用的抗VEGF藥物，目前已有較多研究探討了康柏西普輔助用于PDR PPV手術治療的效果[9-10]，但其對視力改善恢復情況仍有一定爭議。本研究擬探討玻璃體腔注射康柏西普輔助PPV治療PDR合并VH的療效及安全性，為臨床治療方式的選擇提供參考。

1對象和方法

1.1對象前瞻性隨機對照研究。選取2017-02/2019-09本院眼科收治的PDR合并VH患者作為研究對象，隨機分為觀察組(39例39眼)及對照組(38例38眼)。納入標準：(1)符合2型糖尿病診斷標準[11]及PDR診斷標準[12]；(2)玻璃體出血持續不吸收超過3wk；(3)對本研究知情并簽署同意書。排除標準：(1)有青光眼病史者；(2)既往有PPV手術史、玻璃體腔注射曲安奈德或其他抗VEGF藥物者；(3)合并其他視網膜及脈絡膜疾病者；(4)存在嚴重心肺功能不全、凝血功能障礙等疾病導致無法耐受手術者。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，患者及家屬對本研究知情同意,通過醫院倫理委員會審批通過。

1.2方法

1.2.1手術方法術前行血壓、血糖等代謝指標檢查，行裂隙燈、眼壓、B型超聲、眼底彩色照相等檢查明確手術適應證及禁忌證。兩組患者均行經睫狀體平坦部標準27G PPV治療，觀察組在術前6～7d開始進行玻璃體腔內注射康柏西普。(1)玻璃體腔內注射康柏西普：常規消毒鋪巾及表面麻醉，采用30號注射針頭在距離角膜緣3.5mm處睫狀體扁平部位進針，玻璃體腔內注射10mg/mL康柏西普0.5mg，注射完畢后無菌棉簽輕輕按壓針口，涂氧氟沙星眼膏，無菌紗布覆蓋患眼；治療后給予0.5%左氧氟沙星滴眼液滴眼3d。(2)PPV手術：采用利多卡因及布比卡因進行球后麻醉，全身狀況較差的患者進行全身麻醉；于5∶00或7∶00方位角膜緣后3.5mm處作一灌注口，2∶00或10∶00方位角膜緣后3.5mm作玻璃體切割口，切除三切口周圍及中軸部玻璃體，剝離視網膜前纖維血管膜，術中出血灶采用電凝止血，必要情況下行氣液交換及視網膜光凝，手術完畢包扎患眼。

1.2.2觀察指標(1)手術指標收集：收集兩組患者手術時間、術中出血情況、視網膜切開及硅油填充情況，收集醫源性視網膜裂孔發生情況。(2)隨訪指標：對患者進行隨訪，隨訪時間為術后1、3、6mo，觀測最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、眼壓、黃斑中心凹視網膜厚度(central macular thickness，CMT)，隨訪統計VH復發情況及手術相關并發癥發生情況。BCVA：采用國際標準視力表進行測定，結果轉化為LogMAR視力；眼壓：采用非接觸式眼壓計進行測定，連續測定3次取平均值；CMT：采用光學相干斷層掃描儀進行檢查，患者取坐位，凝視綠色注視燈，調整鏡頭位置獲得清晰視網膜圖像，利用軟件測定CMT。

2結果

2.1兩組患者基線資料比較兩組患者性別組成、年齡、糖尿病病程、DR分級、晶狀體混濁度分級比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2兩組患者術中情況比較觀察組手術時間、出血眼數、硅油填充比例、醫源性裂孔發生率少于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者術中情況比較

2.3兩組患者手術前后BCVA比較兩組患者手術前后不同時間點BCVA比較差異具統計學意義(F組間=12.714，P組間<0.001；F時間=55.485，P時間<0.001；F交互=9.635，P交互<0.001)，術前兩組患者BCVA比較差異均無統計學意義(P>0.05)，觀察組患者術后1、3、6mo時BCVA顯著優于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者手術前后BCVA比較

2.4兩組患者手術前后眼壓比較兩組患者手術前后不同時間點眼壓比較差異無統計學意義(F組間=1.748，P組間=0.102；F時間=0.417，P時間=0.678；F交互=0.332，P交互=0.714)，見表4。

表4 兩組患者手術前后眼壓比較

2.5兩組患者手術前后CMT比較兩組患者手術前后不同時間點CMT比較差異具統計學意義(F組間=7.859，P組間<0.001；F時間=22.147，P時間<0.001；F交互=6.529，P交互<0.001)，術前兩組患者CMT比較差異無統計學意義(P>0.05)，觀察組術后3、6mo時CMT顯著優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者手術前后CMT比較

2.6兩組患者術后復發及并發癥發生情況比較隨訪期間，觀察組及對照組再發玻璃體出血眼數分別為2、8眼，發生率為5%、21%，差異有統計學意義(P<0.05)；對照組術后3眼(8%)出現牽拉性視網膜脫離，觀察組未發生牽拉性視網膜脫離，兩組患者牽拉性視網膜脫離發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3討論

PDR患者增生性纖維血管膜與視網膜黏連緊密，而且患者本身存在視網膜水腫等表現，導致PPV剝離更為困難[13]。本研究結果顯示，單純采用PPV手術治療的患者術中出血、醫源性視網膜裂孔等情況發生率較高，且術后有8%的患者再發牽拉性視網膜脫離。

目前研究普遍認為，新生血管生成是PDR發生及發展過程中的重要因素，其也是影響PPV手術效果的獨立風險因素[14]。VEGF是在眼部新生血管生成中發揮重要作用的因子，其在生理狀態下主要介導視網膜血管的發育及成熟，維持視網膜血管的穩定性及完整性[15]。有研究表明在PDR患者房水、玻璃體等眼部液體內普遍存在VEGF明顯升高，是導致血管內皮細胞增殖、血管通透性增強、新生血管生成的重要機制[16-17]。造成PDR患者BCVA明顯下降的黃斑水腫也與VEGF持續性升高導致的視網膜通透性增加、血-視網膜屏障被破壞有關[18]。康柏西普是我國自主研發的抗VEGF藥物，有多個靶點作用于VEGF家族因子，抑制新生血管的生長[19]。本研究結果顯示，采用玻璃體注射康柏西普組患者手術過程中出血比例減少，手術時間縮短，提示PPV術前使用康柏西普預處理可一定程度減輕術中出血，降低對視網膜的牽拉使新生血管膜剝離更為容易、術中視野更為清晰也可縮短手術時間。黃斑水腫是導致PDR患者BCVA降低的主要原因，目前報道部分PDR患者在進行治療后仍可存在部分黃斑水腫，降低患者BCVA[20-21]。本研究兩組患者BCVA均有顯著改善，但術前使用康柏西普處理的患者改善幅度更大；另外術后CMT也顯著降低，低于單純進行PPV治療組。PPV手術改善黃斑區水腫的作用機制在于PPV可去除玻璃體-視網膜界面的牽拉，復位脫離的視網膜，接觸黃斑的機械性牽拉；PPV可降低視網膜的血流量，降低黃斑區水腫。而玻璃體腔注射康柏西普可進一步抑制眼部新生血管的生成，減少血管滲漏及黃斑水腫，改善術后BCVA[22]。既往Demir等[23]研究證實在PPV術前使用玻璃體腔注射康柏西普可顯著降低手術出血等風險，提高術后BCVA；王萍等[24]開展的一項研究也證實康柏西普聯合PPV可縮短手術時間，降低電凝止血使用率，提高術后BCVA；本研究與前人研究結果類似。既往有研究表明，玻璃體腔注射抗VEGF可出現眼壓暫時性升高，大部分患者在不用藥后可自行恢復正常[25]，本研究兩組患者眼壓在不同時間點比較均未見明顯差異，這一結果與既往研究結果類似。

既往有研究表明抗VEGF藥物可引起纖維增殖膜的收縮，導致部分患者出現新發出血及牽拉性視網膜脫離的加重，增加手術難度及效果[26]。本研究觀察組未見牽拉性視網膜脫離發生，分析其原因可能為本研究手術時機選擇合適有關。目前認為抗VEGF藥物玻璃體腔注射后發揮藥效的時間為3d內，而此時纖維血管增殖膜抑制效應不明顯，10d后即可觀察到較高的抑制效果，而過長的間隔時間可能促使視網膜新生血管的纖維化改變，增加牽拉性視網膜脫離的風險[27]。本研究選擇的時間點為術前6～7d，此時抗VEGF藥物已發揮其抑制效果，但不增加新生血管纖維化風險，較為安全。

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綜上，對于PDR合并VH患者，PPV術前輔助使用玻璃體腔注射康柏西普可有效降低新生血管生成及血管膜與視網膜的黏連，縮短手術時間，減少術中出血，減輕黃斑水腫，獲得更好的BCVA，有較好的療效及安全性。本研究存在一定局限性，本研究樣本量不多，且隨訪時間較短，未來仍有待進一步擴大樣本并延長隨訪時間進行驗證。