風(fēng)濕免疫性疾病脈絡(luò)膜厚度變化的研究進(jìn)展

汝 麗，張 琳

0引言

風(fēng)濕免疫性疾病(rheumatic immune disease)是一組與自身免疫功能紊亂有關(guān)的多器官、多系統(tǒng)疾病。其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，且缺乏根治方法，臨床上病程多遷延，包括慢性活動期、復(fù)發(fā)-緩解期、靜止?fàn)顟B(tài)期。風(fēng)濕免疫性疾病反復(fù)發(fā)作，最終可造成靶器官功能受損，嚴(yán)重危害人類健康。雖然現(xiàn)階段診療手段先進(jìn)，但大多數(shù)檢測方法對預(yù)測疾病突然活動和診斷亞臨床炎癥的敏感性和特異性較低，這就要求應(yīng)用新的檢測手段來確定風(fēng)濕免疫性疾病的疾病活動。風(fēng)濕免疫性疾病 屬于多系統(tǒng)自身免疫病(systemic autoimmune disease, SAD)，其特征之一是影響血管系統(tǒng)而發(fā)生血管炎。脈絡(luò)膜為眼球血供最豐富的結(jié)構(gòu)，較易受到SAD的影響[1]。近年來，眼科領(lǐng)域已經(jīng)廣泛使用脈絡(luò)膜厚度(choroidal thickness, CT)來評估可能影響眼部血管的全身病，比如風(fēng)濕免疫性疾病、冠心病、高血壓等，并有希望成為疾病的亞臨床活動指標(biāo)。過去由于醫(yī)療設(shè)備限制，難以觀察到活體狀態(tài)下脈絡(luò)膜的形態(tài)和結(jié)構(gòu)。隨著光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography, OCT)技術(shù)的不斷發(fā)展，使量化脈絡(luò)膜的結(jié)構(gòu)厚度成為可能。本文就脈絡(luò)膜的組織結(jié)構(gòu)、成像方法和幾種常見風(fēng)濕免疫性疾病的脈絡(luò)膜變化做一綜述。

1脈絡(luò)膜的組織結(jié)構(gòu)和成像方法

1.1脈絡(luò)膜的組織結(jié)構(gòu)脈絡(luò)膜位于視網(wǎng)膜和鞏膜之間，從視網(wǎng)膜鋸齒緣開始，延伸至睫狀體，后止于視神經(jīng)周圍，覆蓋在眼球后部。組織結(jié)構(gòu)上分為五層，從內(nèi)向外分為Bruch膜、毛細(xì)血管層、Sattler中血管層、Haller大血管層和脈絡(luò)膜上腔[2]。CT會隨著年齡變化而改變，出生時，CT約200μm,到90歲時會減少到約80μm[3]。脈絡(luò)膜毛細(xì)血管是高度吻合的毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)，附著于Bruch膜上。脈絡(luò)膜是高度血管化的組織，給外層視網(wǎng)膜提供血供和營養(yǎng)，黑暗中視網(wǎng)膜90%的氧氣來自脈絡(luò)膜循環(huán)[4]。還有觀點(diǎn)認(rèn)為脈絡(luò)膜還具有溫度調(diào)節(jié)作用，可以防止視網(wǎng)膜受到溫度驟變的影響。研究發(fā)現(xiàn)CT會由于病理狀態(tài)、年齡、性別等因素發(fā)生變化，這種改變可能是因?yàn)橐后w再分布。(1)CT的增加可能是由于脈絡(luò)膜層合成了大量的滲透蛋白多糖，將水吸入脈絡(luò)膜。(2)可能是脈絡(luò)膜毛細(xì)血管開口變大，數(shù)量增加，同樣增加了基質(zhì)中容納高滲分子的能力。(3)脈絡(luò)膜是葡萄膜鞏膜的流出途徑，前房引流的一部分液體可進(jìn)入脈絡(luò)膜。(4)穿過視網(wǎng)膜進(jìn)入脈絡(luò)膜的液體流入與流出量不匹配，造成運(yùn)輸改變的結(jié)果[2]。

1.2脈絡(luò)膜的成像方法臨床中通常用眼底熒光血管造影(fundus fluorescein angiography, FFA)、吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography, ICGA)和OCT評估視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜的病理變化。FFA常用于觀察視網(wǎng)膜的血管及血液循環(huán)狀態(tài)，但對于評估脈絡(luò)膜不敏感。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，ICGA是評估脈絡(luò)膜循環(huán)的金標(biāo)準(zhǔn)。作為一種親水性低滲性高蛋白染色劑分子，吲哚菁綠通過脈絡(luò)膜毛細(xì)血管窗擴(kuò)散受限，能夠最大限度地存在于脈絡(luò)膜血循環(huán)中，是理想的脈絡(luò)膜造影劑。但使用中的一些禁忌證，比如造影劑過敏、肝腎功能不全、嚴(yán)重高血壓等限制了其應(yīng)用。OCT是近年來新興起的一項(xiàng)可實(shí)時、高分辨、非接觸、無創(chuàng)性、無需散瞳的檢查手段。 結(jié)合光束掃描，提供實(shí)時的一維深度、二維橫截面、三維形貌圖像，可以在生物組織的毫米范圍提供微米級的成像，填補(bǔ)了超聲和共聚焦顯微鏡之間的斷層。光譜頻域光學(xué)相干斷層掃描(spectral-domain optical coherence tomography, SD-OCT)將波長為850nm的寬帶光源分為參考臂和樣本臂，重建脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜組織的微觀結(jié)構(gòu)。增強(qiáng)深度成像(enhanced depth imaging, EDI)技術(shù)在OCT基礎(chǔ)上進(jìn)行成像修飾，有其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，可使圖像清晰度及敏感度顯著增強(qiáng)，能夠在比如病理性近視患者脈絡(luò)膜和鞏膜薄的情況下，可以看到完整的鞏膜和眼眶脂肪的深度，有助于對脈絡(luò)膜和脈絡(luò)膜-鞏膜界面進(jìn)行整體評估[5]。掃頻光學(xué)相干斷層掃描(swept-source optical coherence tomography, SS-OCT)在成像速度、成像范圍、檢測效率方面的表現(xiàn)都更優(yōu)越，能夠減少患者檢查時眼球運(yùn)動帶來的影響，從而更好地提供脈絡(luò)膜成像。

2風(fēng)濕免疫性疾病的脈絡(luò)膜改變

彌漫性結(jié)締組織病、脊柱關(guān)節(jié)病、退行性骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)血管疾病和與代謝、內(nèi)分泌、感染、腫瘤相關(guān)的風(fēng)濕免疫性疾病等一大類疾病都屬于風(fēng)濕病范疇。風(fēng)濕免疫性疾病幾乎累及所有器官系統(tǒng)，包括眼睛。近年來，越來越多的研究趨向于應(yīng)用OCT技術(shù)對風(fēng)濕免疫性疾病患者進(jìn)行眼部CT的測量[6]，為臨床觀察風(fēng)濕免疫性疾病的眼部損傷提供了有效手段，使之成為評估SAD亞臨床發(fā)病的可能指標(biāo)。

2.2白塞病的脈絡(luò)膜改變白塞病(Beh?et disease, BD)是一種特發(fā)性、全身多癥狀、慢性和復(fù)發(fā)性全身性血管炎，中青年發(fā)病居多[13]。眼睛是最常受累的器官之一，發(fā)病率約50%～90%，前后段均可累及，以后段為主[14]。眼部受累的特征是雙側(cè)復(fù)發(fā)性非肉芽腫性全葡萄膜炎和視網(wǎng)膜血管炎，因此脈絡(luò)膜可能是主要的靶器官[15]。所以識別BD發(fā)生的眼后段病變，對于預(yù)后意義重大。EDI-OCT提供了早期、準(zhǔn)確、便利的檢測手段。Park等[16]使用EDI-OCT評估BD患者的CT，發(fā)現(xiàn)在24mo觀察期內(nèi)CT隨時間而減少，且CT的平均變化率大于對照組，表明CT變薄與活動性炎癥的持續(xù)時間有關(guān)。與之相反，??mez等[17]的研究發(fā)現(xiàn)無眼部受累的BD患者中心凹下的CT大于健康對照組，作者認(rèn)為BD患者的CT可能是反映全身炎癥嚴(yán)重性的一項(xiàng)臨床指標(biāo)。Yuvac等[18]進(jìn)行的前瞻性干預(yù)研究中納入了18例有眼部受累的BD患者(A組)、19例無眼部受累的BD患者(B組)和19名健康對照者(C組)，發(fā)現(xiàn)A、B組之間CT無差異，但A、B組的CT均比C組薄。Mittal等[19]在一項(xiàng)小型回顧性研究中觀察到，4例沒有眼部受累的BD患者與9例健康對照組相比，CT明顯變薄。Balbaba等[20]為了研究兒童BD患者的脈絡(luò)膜變化特征，回顧性分析了23例兒童BD患者和24名健康受試者的檢查資料，其中有7例眼部受累，發(fā)生視網(wǎng)膜血管炎，分析發(fā)現(xiàn)與沒有眼部受累的兒童BD患者和健康對照組相比， 有眼部受累者的CT明顯增厚。這些研究的結(jié)論不一致的原因可能與收集病例所處的病程有關(guān)，早期急性BD引起脈絡(luò)膜下積液，脈絡(luò)膜可能會增厚，隨著疾病反復(fù)發(fā)作，脈絡(luò)膜萎縮、纖維化，則此時測量的脈絡(luò)膜可能會變薄[21]。

2.3類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的脈絡(luò)膜改變RA是一種慢性免疫炎性疾病，通常影響外周關(guān)節(jié)并累及全身多系統(tǒng)。眼部癥狀是RA關(guān)節(jié)外表現(xiàn)之一，有時也會作為RA的首發(fā)表現(xiàn)。常見眼部表現(xiàn)包括干眼、表層鞏膜炎、后鞏膜炎、葡萄膜炎以及視網(wǎng)膜血管炎[22]。RA脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜血管受累的機(jī)制可能包括慢性炎癥、細(xì)胞因子失衡、免疫復(fù)合物沉積、血管內(nèi)皮功能障礙等原因[23]。其中，中性粒細(xì)胞浸潤和免疫復(fù)合物在血管壁內(nèi)和周圍的沉積可能會導(dǎo)致脈絡(luò)膜炎性微血管病變。Kurt等[24]比較了59例RA患者的59眼和59名健康受試者的59眼的CT，發(fā)現(xiàn)RA的CT明顯薄于對照組。在另一項(xiàng)橫斷面研究中[25]，納入117例RA患者作為研究組，46名年齡和性別匹配的健康個體作為對照組，發(fā)現(xiàn)研究組的中心凹下CT比對照組薄，而緩解期和活動期RA患者的CT無顯著性差異。最近的一項(xiàng)研究中將44例RA患者的CT與31名正常人進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)RA組的CT明顯變薄，并且通過類風(fēng)濕因子(rheumatoid factors, RF)和抗環(huán)瓜氨酸肽(anti-cyclic citrullinate peptide，A-CCP)是否陽性，分為A-CCP+/RF+、A-CCP-/RF-、A-CCP+/RF-、A-CCP-/RF+四個亞組，亞組之間的CT并無明顯差異[26]。現(xiàn)有的臨床研究結(jié)果較為一致地支持RA患者的CT變薄。也有學(xué)者認(rèn)為RA患者受到免疫反應(yīng)的影響，血管壁產(chǎn)生的纖維蛋白樣壞死和退行性改變可導(dǎo)致CT的變薄，且CT的變薄并不會隨著疾病的緩解而逆轉(zhuǎn)[25]。

2.4強(qiáng)直性脊柱炎的脈絡(luò)膜改變強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis, AS)是一種慢性自身免疫性疾病，是脊柱關(guān)節(jié)病中最常見的類型，主要影響骶髂關(guān)節(jié)和脊柱[27]。AS與HLA-B27(human leukocyte antigen-B27)陽性密切相關(guān)，AS中大約有25%～30%的患者可能會發(fā)生前葡萄膜炎，是最常見的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，尤其在HLA-B27陽性的AS患者中發(fā)生率更高[28]。近年來的研究表明，AS發(fā)生急性前葡萄膜炎的病理過程中，較少看到黃斑水腫的發(fā)生，但觀察到與CT的增加有密切關(guān)系。Kal等[29]進(jìn)行的一項(xiàng)橫斷面研究中納入了41例AS患者和46名健康人，利用OCT技術(shù)測量不同位置CT，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AS患者在中心凹和距其1 000、1 500μm處的CT均小于健康對照組。有研究將31例使用英夫利昔單抗治療的AS患者的CT與24名健康對照的CT進(jìn)行比較，治療6mo后，AS患者的CT明顯降低，而對照組的CT保持不變[30]。近期的一項(xiàng)多中心研究，評估了44例AS患者使用生物制劑治 療6mo前后的CT變化，同時探究CT和C反應(yīng)蛋白與疾病活動指數(shù)之間的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后的CT顯著降低，CT較厚的患者對于生物制劑的治療反應(yīng)較差，且CT與C反應(yīng)蛋白的一致性為95%。由此作者認(rèn)為CT可被認(rèn)為是AS病程中評估炎癥發(fā)生的有效臨床標(biāo)志，并且與治療反應(yīng)相關(guān)[31]。因此，CT或許可作為AS患者治療和長期隨訪過程中的一個補(bǔ)充觀察指標(biāo)。

3總結(jié)與展望

由于解剖結(jié)構(gòu)和組織成分等因素，眼部易受到免疫系統(tǒng)、血管異常和各種炎癥的影響。眼部表現(xiàn)可以是風(fēng)濕免疫性疾病的首發(fā)表現(xiàn)或者在風(fēng)濕免疫性疾病某些階段出現(xiàn)，尤其是眼部細(xì)微結(jié)構(gòu)比如CT的改變可能提示風(fēng)濕免疫性疾病所處的不同階段。通過大量文獻(xiàn)學(xué)習(xí)，可以初步認(rèn)為在風(fēng)濕免疫性疾病中，CT的增加可能提示亞臨床炎癥，由于微血管長期受到炎癥因子的刺激而損傷和萎縮，疾病的反復(fù)發(fā)作和病程的持續(xù)，使得CT變薄。綜上所述，CT很有希望作為風(fēng)濕免疫性疾病診療過程中的一個亞臨床指標(biāo)。引起思考的是，風(fēng)濕免疫性疾病患者的脈絡(luò)膜是否較健康人有變化，使用CT測量值作為風(fēng)濕免疫性疾病的預(yù)測指標(biāo)與文獻(xiàn)報道中的一致性如何，脈絡(luò)膜變化與不同的風(fēng)濕免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制、疾病特異性、病程、藥物反應(yīng)性之間的關(guān)系都存在著大量空白。兒童風(fēng)濕免疫性疾病比成年人更為罕見、嚴(yán)重，病因、病程更復(fù)雜，有更高的疾病活動性，更早的損傷發(fā)展以及更多使用免疫抑制治療的可能，但是國內(nèi)外文獻(xiàn)對于兒童風(fēng)濕免疫性疾病CT的研究十分有限，因此兒童的風(fēng)濕免疫性疾病與成人的風(fēng)濕免疫性疾病引起的脈絡(luò)膜改變又是否相同，值得進(jìn)一步探究。