地塞米松緩釋劑治療糖尿病性黃斑水腫的研究進展

薛媛媛，陳曉隆

0引言

糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema, DME)是糖尿病患者常見的眼底并發癥，是造成患者視力下降甚至失明的主要原因，其患病率達6.8%[1]。若不及時治療，將嚴重影響患者的生活質量。過去幾十年，激光光凝技術一直是治療DME的金標準，可防止視力的進一步喪失，但很少改善視力。注射抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)藥物具有療效好、副作用少、操作簡單等優勢，是目前治療DME的首選方案，但仍有部分患者在進行連續抗VEGF治療后無反應或反應欠佳。RISE和RIDE的臨床試驗研究[2]表明，雷珠單抗(ranibizumab, RBZ)治療DME 2a，仍有40%的患者視力低于20/40，并有學者認為該結果可能與DME發病因素的多樣性有關。除VEGF外，IL-6、IL-1β和細胞內黏附分子-1等炎癥因素在DME的進展中也發揮著重要作用。此外，患者需頻繁注射，增加了操作性并發癥的風險。大量研究證實，作用機制更加豐富、藥效更加持久的糖皮質激素可明顯改善視力，緩解黃斑水腫，對持續性或其他治療無效的DME仍具有較好的療效，但術后存在眼壓升高、白內障進展等風險，目前還屬于治療DME的備選方案。 地塞米松(dexamethasone, DEX)緩釋系統(drug delivery system, DDS)因療效佳、藥物釋放時間長、安全性優于其他激素、患者耐受性良好等優勢，成為了目前的研究熱點。

1 DEX的作用機制與藥理特性

DEX是一種具有抗炎、抗新生血管形成、保護神經作用的類固醇，不僅能抑制VEGF的分泌，還可減少IL-6、IL-8、單核細胞趨化蛋白-1等炎癥因子的合成。此外，還可調節Müller細胞的活性，防止神經毒素的積累[3-4]。但DEX眼內生物半衰期為5.5h，作用時間短。為了克服這一限制，生物可降解型DEX DDS (Ozurdex)應運而生。

Ozurdex呈棒狀，直徑0.46mm，長6mm，裝載0.7mg無防腐劑的DEX，以22G推注器經睫狀體平坦部注入玻璃體內，釋放DEX長達6mo，藥物釋放完畢后無需取出載體，降低了與操作相關的風險。Ozurdex在猴眼中的藥代動力學與體內類固醇激素的脈沖釋放類似，注入后2mo濃度達到峰值，3mo時快速下降，隨后處于低濃度水平，提示Ozurdex可持續平穩的提供靶向治療[5]。眾所周知，玻璃體切割眼中許多藥物[如抗VEGF藥物、曲安奈德(triamcinolone acetonide, TA)]的清除速率增加，大大縮短了藥物作用的時間。相比之下，在兔眼中進行的藥代動力學研究表明，玻璃體切割眼和非玻璃體切割眼中注入Ozurdex后，玻璃體和視網膜的DEX濃度-時間曲線無顯著差異[6]。Ozurdex植入后可能分裂成塊，但其藥物釋放特征與完整Ozurdex相似，DEX在房水和玻璃體內的含量無顯著差異，提示Ozurdex分裂并不會加速其溶解[7]。此外，有研究顯示玻璃體內注入DEX(intravitreal dexamethasone implant, IVDI)后的1～90d，大多數患者血漿中DEX濃度低于50pk/mL，引起全身相關副作用的可能性極小[8]。

2 DEX的臨床應用

2.1療效及安全性既往研究評估了DEX DDS 0.35mg 與0.7mg 治療DME的有效性及安全性(MEAD研究)[9-10]。將視力在34～68個字母、中央視網膜厚度(central retinal thickness, CRT)≥300μm的1 048例DME患者按1∶1∶1的比例隨機分入 0.70mg組、0.35mg組和安慰劑組，治療間隔≤6mo，隨訪觀察3a。三組分別平均注射了4.1、4.4和3.3次；最佳矯正視力(best corrected visual acuity, BCVA)較基線改善≥15個字母的百分比分別為22.2%、18.4%和12.0%；CRT分別下降了111.6、107.9和41.9μm；IVDI 1a后白內障不良事件的發生率升高，75%以上的患者需在18～30mo進行白內障手術；0.7mg與0.35mg DEX治療組中白內障手術實施率為59.2%和52.3%，遠高于安慰劑組(7.2%)；眼壓升高多發生在IVDI 2mo后，眼壓≥35mmHg的比例分別為6.6%、5.2%和0.9%，但眼壓升高大部分可以通過局部用藥得以控制，僅0.6%(0.7mg組)和0.3%(0.35mg組)的患者需行小梁切除術，此外，重復注射對眼壓無累積效應。可見0.7mg和0.35mg DEX總體療效相似，安全性可耐受。因此，2014年美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批準了Ozurdex在DME治療的應用。Augustin等[11]對MEAD研究進行了亞組分析。在既往接受過激光、抗VEGF、TA或聯合治療的亞組中，0.7mg 組視力改善≥15個字母的比例為21.5%，遠高于安慰劑組(11.1%)，CRT下降程度(126.1μm)也優于安慰劑組(39.0μm)。一項為期3a的實際環境研究[12]中，Ozurdex平均治療間隔為7.3mo，注射3.6次；視力改善≥15個字母的百分比為25.4%，黃斑中心凹視網膜厚度(central macular thickness, CMT)從451μm降至280μm，結果與MEDA研究相似；47%有晶狀體眼需行白內障手術，10%出現暫時性眼壓升高(眼壓≥25mmHg)，所有病例均可通過局部用藥得以控制，而MEDA研究中眼壓≥25mmHg的比例為32%，0.6%需進行小梁切除術。Escobar-Barranco等[13]得到了相似的結果。

2.2與傳統治療對比一項Ⅲ期臨床試驗(BEVORDEX研究)[14-16]將DME患者隨機分入貝伐單抗(bevacizumab, BCZ)組(44眼)和Ozurdex組(46眼)，前者首次玻璃體腔注射1.25mg BCZ，隨后按需治療，治療間隔不小于4wk；后者首次IVDI 0.70mg，同樣按需治療，治療間隔不小于16wk。1a時，兩組BCVA較基線改善≥10個字母的比例分別為40%、41%，而Ozurdex組11%的患眼BCVA至少喪失了10個字母，主要與白內障的進展有關；Ozurdex組CMT的下降程度優于BCZ組，且可明顯減少注射次數；Ozurdex也可使硬性滲出快速消退。2a時，視力改善效果與1a時相近，白內障手術的實施率分別為6%和37%；Ozurdex組中需藥物降眼壓處理的比例為22%，但均不需進行青光眼手術。Callanan等[17]對Ozurdex與RBZ治療DME的療效差異進行了分析。Ozurdex組(n=181)每5mo植入1次Ozurdex，RBZ組(n=182)每月注入1次RBZ，當連續3次注藥后視力維持穩定時，可暫停注射，一旦視力下降，繼續注入RBZ，隨訪觀察12mo。兩組視力分別提高了4.34和7.6個字母，而人工晶狀體眼中兩組療效相似，可能有晶狀體眼中形成的白內障混淆了BCVA的結果；兩組分別平均注射了2.85和8.7次；Ozurdex組可明顯減少熒光滲漏的面積，且療效優于RBZ組。以上結果提示：Ozurdex可用于人工晶狀體植入的DME患者，并且具有促進解剖恢復和減少注射次數的優勢。

2.3與其他激素對比TA、DEX、醋酸氟輕松(fluocinolone acetonide, FA)是目前常用的三種類固醇類激素，可選擇性激動糖皮質激素受體，繼而發揮生物學效應。DEX的效力與FA相近，為TA的5倍，其效力的不同可能與其對糖皮質激素受體的親和力(DEX>TA>FA)及親脂性(TA>FA>DEX)的差異有關。此外，DEX水溶性高于FA和TA，在小梁網和晶狀體積累的少，眼壓升高和白內障進展的風險較低。Campochiaro等[18]探討了不同劑量的FA緩釋劑治療DME的有效性及安全性。隨訪觀察3a，對照組、0.2μg FA組、0.5μg FA組BCVA分別有18.9%、28.7%、27.8%較基線至少改善15個字母；FA 0.2μg組和FA 0.5μg組青光眼手術實施率分別為4.8%、8.1%，FA 0.2μg組和FA 0.5μg組高達80%和87.2%的有晶狀體眼需進行白內障手術。而Boyer等[9-10]研究顯示0.35mg與0.7mg DEX治療組僅有0.3%和0.6%的患眼需行小梁切除術，52.3%和59.2%的患眼需行白內障手術，提示DEX安全性優于FA。Singh等[19]比較了DEX DDS與FA緩釋劑治療DME的療效差異，結果顯示兩者療效相似，但FA緩釋劑療效長達30～36mo，而DEX DDS需在6～7mo后重復注射。Rehak等[20]將連續3次RBZ治療后視力改善≤5個字母或CMT下降≤20%的DME患者，隨機分入A組和B組。A組直接轉換為FA植入物治療，B組轉換為Ozurdex治療，再轉換為FA植入物治療。A組和B組在FA植入后BCVA明顯改善，CMT顯著下降，療效長達36mo；B組Ozurdex治療期間BCVA和CMT也顯著改善，但療效持續不足4mo；兩組FA植入物注入后的9～18mo，BCVA有下降趨勢，且A組更明顯，推測與白內障的發展有關。

2.4聯合用藥Callanan等[21]對激光光凝和激光光凝聯合Ozurdex治療DME的差異進行了分析。將彌漫性DME患者隨機分入聯合治療組(n=126)和激光組(n=127)，患者可以根據病情需要接受額外的激光治療(最多3次)和IVDI(1次)或假植入處理(1次)。12mo兩組BCVA之間無顯著差異，然而1、9mo時聯合治療組視力提高效果更明顯；曲線下面積分析表明，聯合治療組獲得了更多的視覺增益；聯合治療組患者需要局部藥物降眼壓處理的比例為15.9%，遠高于激光組(1.6%)，但均不需進行青光眼手術；有晶狀體眼中白內障相關不良事件的比例為分別為22.2%和9.5%。Heng等[22]得到了相似的結果，并認為聯合治療組中白內障的形成混淆了BCVA的結果。

Maturi等[23]將對抗VEGF治療反應不佳的DME患者，隨機分入BCZ與Ozurdex聯合治療組和BCZ組，前者基線時眼內注射1次BCZ，1mo后植入1次Ozurdex，隨后依據病情，于5、9mo時植入Ozurdex；后者在BCVA<80個字母或黃斑中心區視網膜厚度(central subfield thickness, CST)>250μm時再次注射，隨訪12mo。兩組患者視力改善程度相似，分別提高了5.4和4.9個字母；與BCZ組相比，聯合治療組在解剖恢復和減少治療次數方面更有優勢。Maturi等[24]將前20wk內至少接受過3次抗VEGF治療、BCVA位于Snellen 20/32～20/320之間的持續性DME患者隨機分入Ozurdex與RBZ聯合治療組和RBZ組，觀察24wk。兩組患者BCVA平均提高程度相似，聯合治療組11%的患者BCVA至少改善了15個字母遠高于RBZ組(2%)，然而聯合治療組13%的患者BCVA喪失≥10個字母的比例也高于RBZ組(6%)；進行的亞組分析表明，人工晶狀體眼中聯合治療組的視力增益高于RBZ組，而在有晶狀體眼中RBZ組的視力優于聯合治療組，推測可能是有晶狀體眼中進展的白內障干擾了BCVA的結果；聯合治療組中CST的下降程度(110μm)優于RBZ組(62μm)。

3 DEX的適用條件

3.1一線治療反應欠佳的DME患者Shah等[25]將近5mo至少接受3次抗VEGF治療，CST仍大于340μm的持續性DME患者，隨機分入BCZ組(n=23)和Ozurdex組(n=27)，前者每月注射一次BCZ，后者每3mo注射一次Ozurdex，隨訪觀察7mo。兩組分別提高了5.6和5.8個字母；CST分別下降了13和122μm；分別平均注射了7和2.7次。提示與BCZ相比，DEX治療具有促進解剖恢復和減少注射次數的優勢。Totan等[26]表明連續注射3次BCZ仍反應欠佳的慢性DME患者采用IVDI治療可取得較好的療效。Yucel等[27]研究中RBZ療效欠佳的慢性DME患者采用DEX DDS治療6mo，20%的患者視力至少能改善3行。Dutra等[28]報道IVDI對抗VEGF、激光光凝反應不佳的慢性DME有較好的療效。其他學者也得到了相似的結論[29-33]。

Maturi等[23-24]研究中聯合治療組CST下降程度優于抗VEGF單藥治療，而視力提高效果不明顯，可能與白內障的加重、DME的進展、神經的損傷、RPE的改變、橢圓體和外界膜的破壞及曾接受激光治療引起的視網膜結構的改變等因素有關[34]。此外，目前對抗VEGF治療無反應或反應欠佳的定義尚無統一標準，如果納入條件更加嚴格，療效的差異可能更明顯。Busch等[31]證實了以上觀點，探討了繼續注射抗VEGF藥物與早期或晚期轉換Ozurdex治療難治性DME的療效差異。難治性DME納入標準為連續3次抗VEGF治療后視力改善不超過5個字母或CST下降≤20%。早期轉換組IVDI在3次抗VEGF治療無效時進行；晚期轉換組繼續抗VEGF治療直至1a，隨后轉換為IVDI治療。隨訪3～24mo，繼續抗VEGF組與早期轉換組患者視力平均能改善2.8和8.9個字母，CST下降了24和214μm；隨訪12～24mo，晚期轉換組患者視力平均能改善6.8個字母，CST下降了22μm。以上結果提示：轉換Ozurdex治療難治性DME的療效優于繼續抗VEGF治療，晚期轉換仍可獲得良好的視覺改善，但療效不及早期轉換。

3.2有玻璃體切割史的DME患者Boyer等[35]評估了Ozurdex治療有玻璃體切割史的DME患者的療效，隨訪觀察26wk。8wk時，解剖恢復最明顯，CRT下降了155.8μm；8、13wk時，視力改善效果最佳，BCVA較基線改善≥10個字母的比例均為30%；17%的有晶狀體眼白內障加重；16%的患者眼壓升高。以上結果提示：Ozurdex對有玻璃體切割史的DME患者有較好的療效，且安全性可接受。Medeiros等[36]得到了相似的結論，并提出DEX在玻璃體切割眼和非玻璃體切割眼中的療效相近。

3.3人工晶狀體植入狀態或近期擬行白內障手術的DME患者白內障手術可引起房水中VEGF水平的上升，1mo后才降至正常水平[37]。Boyer等[9-10]研究中Ozurdex治療組部分有晶狀體眼在白內障不良事件發生后視力下降，但行白內障手術后可恢復視覺增益；安慰劑組有晶狀體眼行白內障手術后可觀察到CRT增厚，而Ozurdex治療組無此現象，提示Ozurdex可降低白內障術后DME加重的風險。此外，人工晶狀體眼和有晶狀體眼可獲得相似的視覺增益，均優于安慰劑治療。Malclès等[12]也得到了相似的結論。Gillies等[14-16]研究中人工晶狀體眼IVDI后視力平均能改善10.4個字母，優于BCZ治療(7.7個字母)。Maturi等[24]報道在人工晶狀體眼亞組中，聯合治療組的視力增益優于RBZ組。Corbelli等[38]研究結果表明白內障手術同時或術后1mo植入Ozurdex可獲得相似的療效，并提出Ozurdex可用于近期擬行白內障手術的DME患者。

3.4有心腦血管病史的DME患者玻璃體腔注射抗VEGF藥物可能造成循環系統中VEGF水平的下降，引起心腦血管和其他動脈血栓栓塞為主的全身不良反應發生[39-40]。Avery等[41]研究表明RBZ和阿柏西普治療2a可能增加腦血管意外、血管性死亡等不良事件的風險。FDA報告中也提及了RBZ治療理論上可能增加動脈血栓栓塞事件的風險。Kitchens[42]進行的一項Meta分析顯示，阿柏西普治療引起的死亡率為1.7%，高于假注射或激光治療(0.55%)。Boyer等[9-10]研究中，0.7mg DEX組、0.35mg DEX組和安慰劑組中腦血管意外的比例分別為1.2%、0.9%和1.1%，差異無統計學意義。此外，大量學者認為Ozurdex是治療過去4mo有動脈血栓栓塞病史的DME患者的最佳治療方案[43]。

3.5不愿頻繁治療的DME患者抗VEGF治療目前主要采用3+PRN(pro re nata, PRN)治療方案，即初次接受抗VEGF治療的 DME患者，前3mo每月注射1次抗VEGF藥物，隨后根據病情需要，重復注射。Mitchell等[44]報道患者者在第1a內RBZ平均注射了7次。Boyer等[9-10]當治療間隔≥6mo、CRT>225μm時重復注射Ozurdex，3a內平均注射了4～5次。Malclès等[12]3a內Ozurdex平均注射了3～4次，平均治療間隔為7.3mo，并提出隨著時間的推移，治療間隔也會逐漸延長。Gillies等[14-16]研究中BCZ 1a內平均注射了8.6次，遠多于Ozurdex治療(2.7次)。

3.6妊娠期DME患者VEGF是重要的促血管生成因子，在胎兒器官發育中發揮著重要作用。VEGF表達異常可直接阻礙胚胎血管的生成，進而導致流產。Akkaya[45]報道了1例妊娠期DME患者行眼內注射RBZ治療后出現流產。勞吉夢等[46]也報道了類似案例。劉兆敏等[47]研究表明胎兒生長受限的產婦妊娠中晚期VEGF表達水平顯著低于正常妊娠的產婦。玻璃體腔注射抗VEGF藥物后，可導致血液內VEGF的暫時下降，加之部分患者需要重復注射，因此不建議妊娠期DME患者使用抗VEGF藥物。激光光凝是一種不可逆的破壞性治療方式，而妊娠期DME患者分娩后水腫可逐漸緩解。部分學者提出妊娠期DME患者可采用IVDI治療[48-49]。IVDI治療后血漿中DEX處于極低水平，引起全身相關副作用的可能性極小。此外，DEX作為一種合成的糖皮質激素，具有促進胎肺成熟的作用。Concillado等[48]報道了5例9眼妊娠期DME患者采用IVDI治療后，視力得到改善，水腫明顯消退，并順利生產。

4小結

大量研究已經證實了用Ozurdex治療DME可有效改善視力、促進解剖恢復，且持續時間長達4～6mo，安全性可接受，可用于妊娠期、近4mo有心腦血管病史、人工晶狀體植入狀態或擬近期行白內障手術的DME患者，不愿頻繁注藥的DME患者也可選擇Ozurdex治療，但術后存在并發性白內障、眼壓升高等風險，需定期復查。此外，Ozurdex對傳統治療反應欠佳的DME患者也有較好的療效。Ozurdex在玻璃體切割眼和非玻璃體切割眼中的藥代動力學及療效無顯著差異，可作為有玻璃體切割史的DME患者的一線治療方案。目前，關于Ozurdex與一線治療方案的對比及聯合應用的研究尚少，有待進一步豐富。如何減少術后并發癥、提高患者耐受性、選擇合適的治療時機與適用人群，仍需大量的研究去探討。