不同時機熊去氧膽酸輔助用于肝內外膽管結石術后患者的效果及對膽汁相關指標的影響

鄭州大學附屬鄭州中心醫院（450000）劉東亮 羅紅杰 羅磊 季春勇

目前臨床上常采用腹腔鏡聯合膽道鏡下鈥激光碎石術治療膽結石，其可將肝內外膽管結石粉粹，但肝膽結石疾病具有反復發作特征，預防術后復發是當前臨床研究的重點。熊去氧膽酸是一種膽汁酸提取物，可促進患者機體內膽汁酸分泌、膽紅素與鈣離子相結合，降低不溶性膽紅素的生成，顯著降低結石復發率[1]，但是臨床上對于服用的時機尚存爭議。鑒于此，本文觀察術后不同時機服用熊去氧膽酸治療肝內外膽管結石患者的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我科2018年9月～2019年10月期間103例肝內外膽管結石患者隨機分組。對照組51例，男30例，女21例，年齡41～69歲，平均（55.01±6.44）歲， 結 石 直 徑1 8 ～2 9 m m ， 平 均（23.50±3.28）mm，病程7個月～3年，平均（1.79±0.51）年。觀察組52例，男29例，女23例，年齡在42～69年，平均（55.50±6.40）歲，結石直徑19～30mm，平均（24.52±3.29）mm，病程8個月～3年，平均（1.84±0.53）年。納入標準：符合肝內外膽管結石診斷標準[2]，具備手術指征，患者簽訂知情同意書。排除標準：合并腹部感染者，伴有凝血功能障礙，肝硬化門脈高壓、靜脈曲張，對本研究藥物過敏者。兩組患者一般資料對比，無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法 兩組均給予腹腔鏡聯合膽道鏡下鈥激光碎石術，手術由同一小組進行。對照組增加熊去氧膽酸膠囊并術后腸胃功能恢復后夜間口服，10mg/次，每晚1次。觀察組早晚各服用1次，5mg/次，兩組持續治療6個月。

1.3 觀察指標 ①膽汁相關指標：治療前后抽取患者靜脈血，分離血清，采用放射免疫比濁法檢測總膽汁酸（TBA）、磷脂（PLIP）、膽固醇（CHO）及總膽紅素（TBil）水平。②結石復發情況：隨訪1年，對比兩組患者肝膽結石復發及復發后再次手術情況，結石復發標準：經過磁共振胰膽管造影或B超檢查確診膽總管結石，首次鈥激光碎石術后和再次確診生成膽總管結石之間間隔半年以上。

1.4 統計學方法 將本研究103例肝內外膽管結石患者數據采用SPSS21.0統計軟件分析，計數資料數據用（%）表示，比較用x2值檢驗，計量資料數據用（±s）表示，比較用t檢驗，P＜0.05有統計學意義。

2 結果

2.1 膽汁相關指標對比 治療后觀察組TBA、PLIP高于對照組，CHO、TBil低于對照組（P＜0.05）。見附表。

附表 兩組膽汁相關指標對比（±s）

附表 兩組膽汁相關指標對比（±s）

注：與治療前比較，bP＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

組別 n TBA（mmo/L） PLIP（mmo/L） CHO（mmo/L） TBil（μmo/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 52 772.54±58.44 1462.60±62.33b# 2.35±0.68 3.95±0.74b# 146.88±23.54 71.55±8.11b# 92.76±13.08 24.05±6.51b#對照組 51 775.67±58.49 1154.68±59.78b 2.39±0.69 3.31±0.70b 146.97±23.62 89.97±10.02b 92.84±13.55 39.73±9.45b

2.2 復發情況 觀察組結石復發率（1.92%）、復發后再次手術率（0%）均低于對照組的1 9.6 1%、1 3.7 3%（P＜0.05）。

3 討論

肝內外膽管結石發病率極高，是肝膽外科最為常見疾病，其發病機制主要是因膽汁成分失去平衡，膽汁從肝臟分泌，經過腸道在回腸末端被重吸收，最后通過門靜脈回流至肝臟生成循環，肝臟解毒能力降低會引發膽汁淤積導致膽管梗阻、膽道膿腫等繼發感染，進而導致疾病發生。肝膽管結石常因結石掉入至膽總管進而合并肝外膽管結石，兩者常伴隨出現；其常合并膽道狹窄，極易引發膽道反復感染，造成門靜脈高壓和膽汁性肝硬化，進而出現增生肥大綜合征、肝萎縮等并發癥，增大膽管癌患病率[3]。

本研究顯示，治療后觀察組TBA、PLIP、CHO、TBil水平均優于對照組，提示經腹腔鏡聯合膽道鏡下鈥激光碎石術聯合早晚服用熊去氧膽酸治療，可有效改善肝膽功能。熊去氧膽酸是一種膽結石溶解劑，具有抗肝細胞凋亡、促進膽汁轉運作用；膽汁酸的肝腸循環內脂質代謝異常對于肝內外膽管結石生成發揮著重要作用，而熊去氧膽酸是人體膽汁中存在的結合型膽汁酸，并參與膽汁酸的肝腸循環過程，其可對肝臟脂肪酸轉換成膽固醇的過程進行抑制，并降低羥甲基戊二酰輔酶A還原酶活性，使轉化過程速率減緩；同時其還可增強膽固醇合成膽汁酸的相關酶7羥化酶的活性，抑制腸道吸收和促進膽固醇排泄，進而降低膽固醇含量。熊去氧膽酸經口服后可降低膽汁中黏蛋白物質的分泌，降低膽汁中沉積物質含量和膽汁流黏度，促進膽汁分泌，并抑制肝細胞在生物氧化過程中細胞色素C的大量釋放，阻滯其他物質引發肝細胞凋亡，進而促進患者肝膽功能恢復正常[4]。本結果顯示，觀察組結石復發率、復發后再次手術、總有效率均優于對照組有明顯差異，提示經術后長期熊去氧膽酸治療，可有效降低肝內外膽管結石復發。早晚各一次服用熊去氧膽酸治療，通過對毒性內源性膽酸腸肝循環進行競爭性抑制，取代其在細胞器和細胞膜上的分布，并激活蛋白激酶C、鈣離子信號通路，可提高肝臟過氧化氫酶活性，加強患者肝臟解毒能力；由于該藥物具有較高的親水特性，可將膽酸包裹成非毒性微膠粒物質，阻止其對膽管細胞和肝細胞的損傷，增強了肝細胞的胞吐功能，促進膽汁酸分泌，進而有效防止膽汁淤積和肝內外膽管結石復發。熊去氧膽酸藥物本身屬于利膽藥物和消化系統藥物，適宜在餐前30分鐘服用，可促進消化道功能，充分發揮該藥物藥效，機體快速吸收藥物成分，促進藥物快速排出體外，提高藥物利用率；但在夜間一次性服用該藥物，會使毒性產物在小腸內重吸收受限，藥物成分在結腸內被腸道細菌生物轉化作用相抵消，進而使膽汁酸分泌減少造成膽固醇代謝發生異常，硬脂酸鹽和非結合膽紅素鈣增多，進而使肝內外膽管結石復發[5]。由此可見，在腹腔鏡聯合膽道鏡下鈥激光碎石術后長期使用熊去氧膽酸治療，對改善肝內外膽管結石患者肝膽功能、炎癥反應、臨床療效具有積極意義。

綜上所述，與腹腔鏡聯合膽道鏡下鈥激光碎石術后夜間一次性熊去氧膽酸治療相比，早晚各一次服用熊去氧膽酸通過抑制肝臟脂肪酸轉換成膽固醇的過程對肝內外膽管結石患者治療，可有效改善患者肝膽功能，降低機體炎癥反應、結石復發和復發后再次手術概率，提升臨床療效。