生酮飲食在神經系統疾病中的臨床應用

劉春紅 王正平 張寧 孫文英 張鳳芝 江波

摘?要：生酮飲食（ketogenic diet，KD）是一種由高脂肪、低碳水化合物和適量蛋白質及營養素組成的配方飲食。傳統上KD主要用于癲癇的治療，近年來越來越多的研究表明，KD對神經系統也具有一定的保護作用，可用于多種神經系統疾病的臨床治療。KD不僅在Dravet綜合征、結節性硬化癥和葡萄糖載體蛋白Ⅰ型缺陷綜合征等有較好的療效，對其他神經系統疾病如創傷性顱腦損傷及腦膠質瘤等也具有明顯的改善癥狀的作用。KD治療神經系統疾病的作用機制尚不明確，可能涉及的神經保護機制包括抗氧化應激、抗炎、抗細胞凋亡、維持能量供應、調節去乙酰化酶活性等。本文綜述了KD在神經系統疾病中的作用機制及其應用。

關鍵詞：生酮飲食;神經系統疾病;酮體

神經系統疾病以神經系統功能損傷和失調為主要表現，其發病率呈逐年上升趨勢[1]，目前常用的治療方法主要包括藥物治療、外科手術治療、物理療法和康復訓練等。采用非藥物生酮飲食治療或是藥物與生酮飲食聯合治療可以很好地控制病情的發展并減少藥物治療帶來的副作用。KD在癲癇疾病上的應用已有近百年的歷史，治療效果顯著[2-3]。臨床數據表明，KD不僅對多種神經系統疾病具有神經保護作用，而且因具有安全性好、副作用小等諸多優點，廣泛應用于臨床[4]。

在人體饑餓時，KD以脂肪作為主要能量來源，為機體供能[5]。目前KD形式多樣，臨床上，KD主要以營養配餐、固體奶粉和乳劑制品的形式供給患者使用，但在臨床應用中粉劑操作復雜、營養利用率相對較低。乳劑具有液滴分散均勻、生物利用度高、掩蓋不良味道、計量準確、服用方便等優點，是腸內營養制劑發展的趨勢，但乳劑組方和工藝復雜，技術難度大，我國企業處于起步階段，尚無本土自主研發的產品。

1?生酮飲食的概述

早期用于臨床的多為經典生酮飲食，其主要成分是長鏈甘油三酯（LCT），LCT的水解產物長鏈脂肪酸（LCFA），LCFA進入細胞內被重新合成為甘油三酯，與細胞中的載脂蛋白結合形成乳糜微粒后，才可以轉運至淋巴系統或外周循環系統。后期，人們發現中鏈甘油三酯（MCT）在胃和十二指腸內不需膽汁的乳化即可被脂肪酶直接分解成甘油和水溶性較好的中鏈脂肪酸（MCFA），所以，臨床上開始將MCT用作KD的主要供能來源。MKD在經典生酮飲食的基礎上加入了MCT，MCT可直接通過小腸毛細管進入肝門靜脈，迅速轉移到肝臟并通過β-氧化過程，快速代謝產生乙酰輔酶A，合成酮體。MCT的中間代謝產物除酮體可為機體供能外，MCFA也可直接為大腦提供能量。臨床數據表明，血漿中50%的脂肪酸可直接透過血腦屏障，為神經元及神經膠質細胞提供能量[6-7]。研究者們在經典生酮飲食的基礎上不斷地進行改進，研制出不同類型的KD（附表），其中包括中鏈甘油三酯生酮飲食（MKD）、改良阿特金斯飲食（MAD）和低血糖指數治療生酮飲食（LGIT）。

2?生酮飲食的作用機制

2.1?抗氧化應激

氧化應激通常被認為是活性氧（ROS）過量的一種狀態，這可能是由于過量的ROS產生有關[13]。當線粒體受損時，ROS含量增加，可導致興奮性毒性損傷[14]。Veech、Poff等[15-16]通過線粒體呼吸鏈功能調控機制對酮體代謝和ROS的關系進行了研究，證明酮體代謝增加了電子傳遞鏈上輔酶Q的氧化，因而減少了超氧陰離子自由基（O-2·）的產生，而O-2·是ROS產生的重要前體。黃寧寧等[17]研究發現，β-羥基丁酸可以通過調節線粒體呼吸鏈上線粒體復合體Ⅰ（complex I）和線粒體復合體Ⅱ（complex Ⅱ）的表達，降低線粒體內煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的還原態（NADH）水平并減少 ROS的產生，從而增強對細胞的保護。ROS主要由線粒體產生，谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）是ROS形成的關鍵限速酶[18]。Ziegler等[19]建立了大鼠抗氧化應激能力與KD之間關系的動物模型，結果表明，KD可以增強大鼠體內GSH-Px水平并提高總抗氧化能力，因而起到了對神經系統的保護作用。楊凱元、Stafford等[20-21]通過研究KD喂養的腦膠質瘤小鼠發現，KD降低了腫瘤組織中的ROS水平，抑制了腫瘤的生長。綜上，神經系統疾病大部分伴隨線粒體損傷，而酮體可改善線粒體功能，抑制氧化應激，因而對神經系統起到保護作用。

2.2?抗炎

腫瘤細胞周圍聚集著大量的免疫細胞，腫瘤相關巨噬細胞可以通過分泌促炎因子、趨化因子、基質金屬蛋白酶等促進腫瘤細胞的生長和遷移[22]。核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（NLRP3 ）炎性小體所形成的一種蛋白復合體，可誘導促炎因子釋放，引發機體的炎癥反應[23]，這對腦膠質瘤的炎癥發生過程有很重要的作用。研究表明，NLRP3炎性小體激活會導致膠質瘤細胞的生長和增殖，而抑制NLRP3則可減慢腫瘤生長，延長患者的生存期[24]。Min Guo等[25]通過體內試驗證實，KD代謝產物β-羥基丁酸可通過減少ROS的生成阻止NLRP3炎性小體的活化，從而抑制氧化應激及降低炎性反應。在脂多糖或腫瘤壞死因子-α（TNF-α）誘導的炎癥模型中，β-羥基丁酸通過減少促炎蛋白（COX-2、iNOS）、促炎細胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α、CCL2/MCP-1）或通過抑制NF-κB 信號通路等起到抗炎作用。NF-κB存在于細胞質中與抑制蛋白IκBα形成復合體，胞外信號物質可促進IκBα蛋白磷酸化從而脫離NF-κB。被激活的NF-κB轉移到細胞核內，與DNA結合后招募其他蛋白一起調節細胞的生長和增殖，最終可導致細胞功能發生改變[26-27]。Lu Y等[28]通過對脊髓損傷的大鼠模型中發現，KD通過抑制NF-κB通路，下調TNF-α、IL-1β的表達，增強了對神經系統的保護作用。

2.3?抗細胞凋亡

雷帕霉素靶蛋白（mTOR）及其下游通路過度激活，會導致細胞的生長、增殖和代謝失控[29-30]。當細胞內AMP/ATP比例的升高，可能激活腺苷酸蛋白活化激酶（AMPK），從而抑制mTOR并導致細胞生長通路被抑制。pS6和pAKT是mTOR通路激活標記物，Mcdaniel等[31]通過大鼠癲癇模型試驗證明，KD可以抑制pS6 的升高，這個觀察提示了KD可能通過抑制mTOR的過度活化而抑制了細胞的生長和增殖。MCT代謝產生的中鏈脂肪酸如辛酸和癸酸，可直接作用于谷氨酸受體（AMPA 受體）對控制癲癇發作有直接的作用[32]。γ-氨基丁酸（GABA）是中樞神經系統中重要的抑制性神經遞質，KD可提高GABA水平、降低神經元興奮性，從而抑制 mTOR通路和谷氨酰胺興奮性突觸傳遞來發揮治療作用[33]。

2.4?改善大腦能量供應不足

在正常飲食條件下，血漿中的酮體濃度非常低，但在長時間的空腹狀態下，酮體濃度可能升高，甚至高達9 mmol/L，酮體可通過單羧酸轉運體穿越血腦屏障，以保障大腦在代謝過程中的能量需求。在禁食條件下，酮體可以為細胞提供能量來源。Tan等[34]在小鼠癲癇模型的研究中發現，MCFA可以為機體提供能量，改善線粒體損傷所導致的能量供應不足。KD因為極低碳水化合物的攝入，使身體可利用的葡萄糖量減少，從而反饋性地改善高胰島素血癥，增加周圍組織對胰島素受體的敏感性，促進患者腺苷酸蛋白活化激酶（AMPK）的磷酸化保護正常細胞。活化的AMPK可促進分解代謝抑制合成代謝，為細胞提供能量。

2.5?調節去乙酰化酶活性

組蛋白去乙酰化酶（HDACs）在調節細胞生長、衰老、凋亡等生理活動中起著至關重要的作用[35]。組蛋白是真核細胞中構成染色質內核小體的主要元件，影響染色質的結構和功能并調控基因表達[36-37]。組蛋白上的賴氨酸殘基通過乙酰基轉移酶（HATs）被乙酰化，有利于DNA與組蛋白八聚體解離，核小體結構松弛，使各種轉錄因子和協同轉錄因子能與DNA結合位點特異性結合，激活基因的轉錄[38]。組蛋白去乙酰化酶（HDACs）能夠介導組蛋白底物賴氨酸的去乙酰化，導致組蛋白與DNA緊密結合，使松弛的核小體變得十分緊密，不利于腫瘤抑制基因等特定基因的表達[39]。研究表明，HDACs抑制劑一方面具有抗炎及抗癌的作用[40]，最近研究數據顯示，它們也具有抑制癲癇的作用[41]。Wang等[42]研究表明，KD通過抑制HDACs的活性減輕急性脊髓損傷后氧化應激損傷。

3?生酮飲食在神經系統疾病中的應用

3.1?生酮飲食在癲癇及癲癇性腦病中的應用

Geyelin等[43]采用禁食的辦法治療癲癇疾病，取得了顯著的療效，發現饑餓可以作為治療癲癇的一種方法。Nam SH等[44]通過研究證實，KD在治療耐藥性癲癇中起到了較好的臨床效果，進而改善患者的生活質量。Roehl等[45]對55名癲癇患者進行3個月的KD治療，臨床研究結果證實42例患者（76%）癲癇發作頻率降低，48例患者（87%）生活質量有所改善。Dravet綜合征是一種臨床少見的難治性癲癇綜合征[31，46]。已有大量研究報道，KD可以用于DS的治療，KD療法可以直接造成酸性環境、增加腦內γ-氨基丁酸含量并減少大腦異常放電。Ni等的臨床結果表明，20例DS患者進行6個月的KD治療，6人癲癇發作減少50%～89%以上，1人癲癇發作減少90%～99%，10人沒有癲癇發作[47-48]。Dressler等[49]臨床研究證實，KD與目前治療DS的各種抗癲癇藥物不僅有相同的療效，而且副作用較少，沒有神經毒性。

癲癇發作是結節性硬化癥（TSC）患者的常見癥狀，大多在兒童期起病，多數患者會發展成嬰兒痙攣癥。其他形式的癲癇發作均可見于TSC，也常常發展為難治性癲癇。Eric H.Kossoff教授[50]應用KD治療12例結節性硬化患者的臨床研究，結果顯示，對患者干預治療6個月后，92%的患者能減少50%以上的發作次數，67%的患者能減少90%以上的發作，42%的患者能完全控制發作，僅1例患者無效，67%的患者能減少抗癲癇藥物的使用，并且患者具有較好的依從性。2009年的國際生酮飲食研討會上，26個專家一致認為：KD尤其適用于治療結節性硬化患者[51]。

3.2?生酮飲食在葡萄糖載體蛋白Ⅰ型缺陷綜合征中的應用

葡萄糖載體蛋白Ⅰ型缺陷綜合征（G1ut-1 DS）被認為是已知的第一個影響血腦屏障功能的常染色體顯性遺傳性疾病，該病發病年齡小，嚴重影響生長發育，抗癲癇藥物對其無效，而KD治療表現出積極的效果。葡萄糖轉運蛋白為葡萄糖的跨膜轉運蛋白，將葡萄糖從細胞微環境中攝取至細胞內，它是糖類物質透過血腦屏障轉運重要的載體蛋白。Glut-1缺乏時，導致葡萄糖無法順利通過血腦屏障進入大腦，由于供能不足，最終引起抽搐、發育落后等表現。Glut-1 DS作為一種先天性遺傳代謝病，早期發現、早期識別至關重要，在嬰兒期識別后，可盡早的給予患者生酮飲食，從而減少患者的發病，降低該病對患者智力、運動等方面造成的影響，使患者能很好的適應社會生活。此外，越來越多的研究及臨床治療結果均證實生酮飲食是治療該病最有效、最直接的辦法。當大腦葡萄糖供應不足時，生酮飲食中的脂肪酸在肝內生成酮體作為一種替代能源，在單羧酸鹽轉運子（MCT1）的作用下轉運至大腦，為大腦中的星形膠質細胞等提供能量。Leino等[52]進行了一項大鼠試驗，經生酮飲食治療6周后，大鼠大腦中MCT1水平升高，酮體轉運至大腦供能。生酮飲食對Glut-1 DS的治療不僅能在數日內控制癲癇的發作，同時可能改善患者的非癲癇性癥狀。Ramm-Pettersen等[53]對6例患者進行生酮飲食治療，并進行6 ～17個月隨訪，發現患者在運動、認知、語言、社交等方面均有不同程度改善，且年齡越小療效越顯著。

3.3?生酮飲食在創傷性顱腦損傷中的應用

創傷性顱腦損傷（TBI）是指外界機械性刺激直接或間接作用于頭部所造成的顱腦損傷，其發病率的不斷增高，已逐漸成為社會的公共衛生問題[54]。交通事故、高空墜落以及運動損傷等是創傷性顱腦損傷的主要原因。創傷性顱腦損傷根據時間順序分為原發性和繼發性兩種[55]。繼發性損傷發生在TBI后數小時至數天內，患者可出現包括腦水腫、氧化應激損傷、細胞代謝紊亂、腦缺血、腦腫脹、炎癥反應及神經遞質的釋放異常等[56]。氧化應激是創傷性顱腦損傷后，引起繼發性腦損傷的重要原因。核因子E2相關因子2（Nrf2）可激活抗氧化反應，減輕腦水腫及抗凋亡等諸多作用。KD可激活Nrf2，使之轉運至細胞核，繼而轉錄表達下游抗氧化蛋白HO-1，抑制細胞凋亡及抗氧化作用。鐘務招等[56]通過RT-PCR檢測，發現KD對創傷性腦損傷大鼠體內抗氧化蛋白HO-1mRNA基因水平表達有明顯的提升作用，證實KD可增加抗氧化物質的產生，起到抗氧化及神經保護的作用。

3.4?生酮飲食在腦膠質瘤中的應用

惡性腦膠質瘤患者由于癌細胞的不斷分裂、增殖，消耗宿主的營養物質，以及因宿主荷瘤狀態所導致的代謝紊亂，機體常存在不同程度的營養不良，嚴重者導致惡液質，惡液質的臨床表現為體重減輕、乏力、生活不能自理等[57-58]。常見的神經膠質瘤包括星形細胞腫瘤，少突膠質細胞腫瘤，混合性膠質細胞腫瘤和室管膜腫瘤[59]。大多數膠質瘤呈浸潤性生長，侵襲性較強，并且與周圍腦組織邊界不清晰，利用傳統的外科手術、放化療治療效果不佳[60]。在原發性中樞神經系統腫瘤中，膠質瘤最難治療[61]。Otto Warburg等[61]發現，肝癌細胞在氧氣充足情況下始終優先通過糖酵解代謝獲取ATP。腫瘤細胞這種特殊生化表型，稱為Warburg效應。腫瘤細胞基因突變和線粒體功能損傷，導致細胞在有氧條件下仍然進行糖酵解，生成乳酸[62]。Warburg效應使得腫瘤代謝問題受到研究者的廣泛關注，已有很多研究指出，KD可以輔助治療腦膠質瘤。Noorlag等[63]進行了24項臨床研究，發現KD有效抑制了腫瘤細胞的生長，證實了KD對惡性膠質瘤細胞有積極的輔助治療作用。Champ等[64]對53例多發性膠質細胞瘤患者，在放化療期間給與生酮飲食輔助治療，以降低血糖濃度，提高血酮水平，抑制癌細胞生長，并在隨訪中發現，KD表現出較好的安全性和耐受性。

4?結論與展望

臨床試驗表明，KD對神經系統疾病有較好的治療效果。雖然KD的作用機制目前尚未明確，但是KD可以通過增強線粒體功能增強對神經系統的保護。神經系統疾病機制復雜，KD可能從多個途徑發揮作用，提高患者的生活質量。產酮速率更高的MKD，除代謝產物酮體迅速供能外，其產生的中鏈脂肪酸可穿過血腦屏障，通過調節星形膠質細胞的代謝，從而激活星形膠質細胞-神經元間乳酸和酮體穿梭系統，為鄰近的神經元提供能量。可見，KD對神經系統具有一定的保護作用。

參考文獻

[1]Li-Cai Y，Quan-Guang，Cai-Feng Z，et al.Extranuclear estrogen receptors mediate the neuroprotective effects of estrogen in the rat hippocampus[J].PLos One，2010，5（5）：e9851.

[2]Kossoff E H，Nabbout R.Use of dietary therapy for status epilepticus[J].Journal of Child Neurology，2013，28（8）：1049-1051.

[3]Misiewicz Runyon A，So T Y.The use of ketogenic diet in pediatric patients with epilepsy[J].ISRN Pediatrics，2012（2012）：1-10.

[4]Barry D，Ellul S，Watters L，et al.The ketogenic diet in disease and development[J].International Journal of Developmental Neuroscience，2018（68）：53-58.

[5]Martin K，Jackson CF，Levy RG，et al.Ketogenic diet and other dietary treatments for epilepsy[J].Cochrane Database Syst Rev，2016（2）：CD001903.

[6]Schoenfeld P，Wojtczak L.Short-and medium-chain fatty acids in the energy metabolism-the cellular perspective[J].Journal of Lipid Research，2016，57（6）：943-954.

[7]Wlaz′ Piotr，Soca a Katarzyna，Nieoczym Dorota，et al.?Anticonvulsant profile of caprylic acid，a main constituent of the medium-chain triglyceride（MCT）ketogenic diet，in mice[J].Neuropharmacology，2012，62（4）：1882-1889.

[8]劉春紅，靳力，王正平，等.中鏈甘油三酯生酮飲食在神經退行性疾病治療中的應用[J].聊城大學學報（自然科學版），2020，33（1）：85-91.

[9]Roehl K，Sewak S L.Practice paper of the academy of nutrition and dietetics：classic and modified ketogenic diets for treatment of epilepsy[J].Journal of the Academy of Nutrition & Dietetics，2017，117（8）：1279-1292.

[10]Bach A C，Babayan V K.Medium-chain triglycerides：an update[J].American Journal of Clinical Nutrition，1982，36（5）：950-962.

[11]Fosterpowell K，Holt S H，Br J C.Special article international table of glycemic index and glycemic load[J].Diabetes Care，2008，76（12）：2281-2283.

[12]Kossoff E H，Turner Z，Bluml R M，et al.A randomized，crossover comparison of daily carbohydrate limits using the modified Atkins diet[J].Epilepsy & Behavior，2007，10（3）：436.

[13]Md.Torequl Islam.Oxidative stress and mitochondrial dysfunction-linked neurodegenerative disorders[J].Neurological Research，2017，39（1）：73-82.

[14]Balaban R S，Nemoto S，Finkel T.Mitochondria，oxidants，and aging[J].Cell，2005，120（4）：495.

[15]Veech Richard L.The therapeutic implications of ketone bodies：the effects of ketone bodies in pathological conditions：ketosis，ketogenic diet，redox states，insulin resistance，and mitochondrial metabolism[J].Prostaglandins，Leukotrienes and Essential Fatty Acids，2004，70（3）：309-319.

[16]Poff A，Kourtnik A，Egan K M，et al.Targeting the Warburg effect for cancer treatment：ketogenic diets for management of glioma[J].Seminars in Cancer Biology，2017（56）：135-148.

[17]黃寧寧.D-β-羥基丁酸對大鼠腦缺血再灌注損傷的保護作用研究[D].廣東汕頭：汕頭大學，2014.

[18]Milder Julie，Patel Manisha.Modulation of oxidative stress and mitochondrial function by the ketogenic diet[J].Epilepsy Research，2012，100（3）：295-303.

[19]Denize R.Ziegler，Leticia C.Ribeiro，Martine Hagenn，et al.?Ketogenic diet increases glutathione peroxidase activity in rat hippocampus[J].Neurochemical Research，2003，28（12）：1793-1797.

[20]楊凱元，任曉輝，林松.生酮飲食療法在腦膠質瘤治療中的研究現狀[J].中華神經外科雜志，2018，34（1）：94-97.

[21]Stafford P，Abdelwahab M G，Kim D Y，et al.The ketogenic diet reverses gene expression patterns and reduces reactive oxygen species levels when used as an adjuvant therapy for glioma[J].Nutrition & Metabolism，2010，7（7）：74.

[22]Sowers J L，Johnson K M，Conrad C，et al.The role of Inflammation in brain cancer[J].Inflammation and Cancer，2014（816）：75-105.

[23]舒成霖，何燕.NLRP3炎癥小體對心力衰竭后心律失常的影響[J].中國循環雜志，2016，31（10）：1025-1027.

[24]Li L，Liu Y.Aging-related gene signature regulated by Nlrp3 predicts glioma progression[J].American Journal of Cancer Research，2015，5（1）：442-449.

[25]Min G，Xun W，Yanxin Z，et al.Ketogenic diet improves brain ischemic tolerance and inhibits NLRP3 inflammasome activation by preventing drp1-mediated mitochondrial fission and endoplasmic reticulum stress[J].Frontiers in Molecular Neuroence，2018（11）：86.

[26]Wang Z，Liu B，Zhu J，et al.Nicotine-mediated autophagy of vascular smooth muscle cell accelerates atherosclerosis via nAChRs/ROS/NF-κB signaling pathway[J].Atherosclerosis，2019（284）：1-10.

[27]李俊博.黃芩素對宮頸癌細胞中NF-kB及其下游靶基因表達的影響[D].吉林延吉：延邊大學，2017.

[28]Lu Y，Yang Y Y，Zhou M W，et al.Ketogenic diet attenuates oxidative stress and inflammation after spinal cord injury by activating Nrf2 and suppressing the NF-κB signaling pathways[J].Neuroscience Letters，2018，68（14）：13-18.

[29]黃倩倩，馬建加，吳強，等.腫瘤干細胞及腫瘤靶向治療的研究進展[J].實用腫瘤學雜志，2017，31（6）：533-537.

[30]Jozwiak Jaroslaw，Jozwiak Sergiusz，Wlodarski Pawel.?Possible mechanisms of disease development in tuberous sclerosis[J].The Lancet Oncology，2008，9（1）：73-79.

[31]Mcdaniel S S，Rensing N R，Thio L L，et al.The ketogenic diet inhibits the mammalian target of rapamycin（mTOR）pathway[J].Epilepsia，2011，52（3）：e7-e11.

[32]Katrin Augustin，Aziza Khabbush，Sophie Williams，et al.?Mechanisms of action for the medium-chain triglyceride ketogenic diet in neurological and metabolic disorders[J].The Lancet Neurology，2018，17（1）：84-93.

[33]Danial N N，Hartman A L，Stafstrom C E，et al.How does the ketogenic diet work？ Four potential mechanisms[J].Journal of Child Neurology，2013，28（8）：1027-1033.

[34]Tan K N，Carrasco-Pozo C，Mcdonald T S，et al.?Tridecanoin is anticonvulsant，antioxidant，and improves mitochondrial function[J].Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism，2016，37（6）：2035-2048.

[35]翟北平.組蛋白去乙酰化酶在MPP～+誘導PC12細胞凋亡中的作用研究[D].江蘇蘇州：蘇州大學，2013.

[36]林勤.組蛋白H3K9二甲基化參與斑馬魚神經丘發育和毛細胞再生[D].上海：復旦大學，2011.

[37]許夢川，吳躍峰，李東明.AMPK的功能調控及其與腫瘤之間的關系[J].生理科學進展，2018，49（1）：61-64.

[38]劉大勇，邰勇，王梅蕊，等.組蛋白去乙酰化酶在卵巢切除小鼠骨髓間充質干細胞中的表達[J].中國組織工程研究，2014，18（10）：1514-1520.

[39]Xu L，Kanasaki M，He J，et al.Ketogenic essential amino acids replacement diet ameliorated hepatosteatosis with altering autophagy-associated molecules[J].Biochimica et.?Biophysica Acta（BBA）-Molecular Basis of Disease，2013，1832（10）：1605-1612.

[40]Haberland M，Montgomery R L，Olson E N.The many roles of histone deacetylases in development and physiology：implications for disease and therapy[J].Nature Reviews Genetics，2009，10（1）：32-42.

[41]Huberfeld G，Vecht C J.Seizures and gliomas — towards a single therapeutic approach[J].Nature Reviews Neurology，2016（12）：204-216.

[42]Wang X，Wu X，Liu Q.Ketogenic metabolism inhibits histone deacetylase（HDAC）and reduces oxidative stress after spinal cord injury in rat[J].Neuroscience，2017，366（16）：36-43.

[43]Geyelin HR.Fasting as amethod for treating epilepsy[J].Med Record，1921（99）：1037-1039.

[44]Nam SH，Lee BL，Lee CG.The role of ketogenic diet in the treatment I of refractory status epilepticus.Epilepsia，2011，（52）：e181184.

[45]Roehl K，Falco-Walter J，Ouyang B，et al.Modified ketogenic diets in adults with refractory epilepsy：Efficacious improvements in seizure frequency，seizure severity，and quality of life[J].Epilepsy & Behavior，2019（93）：113-118.

[46]張赟，鄭輯英，李光來，等.癲癇發病機制研究的進展與腦損傷機制[J].中華臨床醫師雜志（電子版），2016，10（8）：116-119.

[47]羨一心，陳國洪，王莉，等.生酮飲食添加治療嬰兒痙攣癥的臨床研究[J].首都食品與醫藥，2017（14）：54-55.

[48]Ni Y，Wang X H，Zhang L M，et al.Prospective study of the efficacy of a ketogenic diet in 20 patients with Dravet syndrome[J].Seizure，2018（60）：144-148.

[49]Dressler A，Trimmel-Schwahofer P，Reithofer E，et al.?Efficacy and tolerability of the ketogenic diet in Dravet syndrome-Comparison with various standard antiepileptic drug regimen[J].Epilepsy Research，2015（109）：81-89.

[50]Yamada KJ，Ji JJ，Yuan H，et al.ptotective role of ATP-sensitive potassium channels in hypocia-induced generalized seizure[J].Science，2001，292（5521）：1543-1546.

[51]易楠.結節性硬化癥繼發癲（癎）的治療進展[J].癲癎與神經電生理學雜志，2016，25（1）：47-49.

[52]Leino R L，Gerhart D Z，Duelli R，et al.Diet-induced ketosis increases monocarboxylate transporter（MCT1 ）levels in rat brain[J].Neurochemistry International，2001，38（6 ）：519-527.

[53]Ramm-Pettersen A，Stabell K E，Nakken K O，et al.Does ketogenic diet improve cognitive function in patients with GLUT1-DS？ A 6-to 17-month follow-up study[J].Epilepsy & Behavior，2014（39）：111-115.

[54]Hyder Adnan A，Wunderlich Colleen A，Puvanachandra Prasanthi，et al.The impact of traumatic brain injuries：a global perspective[J].Neurorehabilitation，2007，22（5）：341-353.

[55]劉明月.探析顱腦外傷患者的優質護理方法及其臨床應用價值[J].實用臨床護理學雜志，2017，2（45）：62.

[56]鐘務招，王漢東，王笑亮，等.生酮飲食在創傷性顱腦損傷中神經保護作用研究[J].醫學研究生學報，2012，25（5）：462-465.

[57]張俊.精氨酸與腫瘤生長[J].腹部外科，2001，14（6）：379-380.

[58]鄭傳宜.膠質瘤中GLUT3基因異常表達的意義及其相關調控機制[D].廣州：南方醫科大學：2015.

[59]葉云.PDCD4基因在人腦膠質瘤組織中的表達及意義[D].江蘇蘇州：蘇州大學，2010.

[60]Wanqing Chen PhD，MD，Rongshou Zheng MPH，Peter D.Baade PhD，et al.Cancer statistics in China，2015[J].Ca Cancer J Clin，2016，66（2）：115-132.

[61]Otto Warburg，Franz Wind，Erwin Negelein.The metabolism of tumers in the body[J].J Gen Physiol，1927，8（6）：519-530.

[62]Ju H Q，Zhan G，Huang A，et al.ITD mutation in FLT3 tyrosine kinase promotes Warburg effect and renders therapeutic sensitivity to glycolytic inhibition[J].Leukemia，2017，31：2143-2150.

[63]Noorlag L，De Vos F Y，Kok A，et al.Treatment of malignant gliomas with ketogenic or caloric restricted diets：A systematic review of preclinical and early clinical studies[J].Clinical Nutrition，2018，38（5）：1986-1994.

[64]Colin E Champ，Joshua D Palmer，Jeff S Volek，et al.?Targeting metabolism with a ketogenic diet during the treatment of glioblastoma multiforme[J].Journal of Neuro-Oncology，2014，117（1）：125-131.