TRIB3在肥胖發生中作用的研究進展

李 妍，劉陶迪，周好樂

(內蒙古醫科大學 基礎醫學院 心身醫學研究室, 內蒙古 呼和浩特 010000)

近年來，肥胖(obesity)和超重人口急速增長，已成為全球性的公共衛生問題[1]，肥胖作為一種慢性疾病對人類整體健康造成嚴重威脅，因為它增加了各種臨床疾病的風險。Tribble同源蛋白3(TRIB3)/假性蛋白激酶3(Tribbles homolog 3/pseudokinase 3，TRIB3,TRB3)可以抑制脂肪細胞分化，使三酰甘油在脂肪細胞中的積聚變少[2]。本文主要分析TRIB3調控肥胖的機制以及在肥胖中的作用和意義，預測其在治療肥胖中的價值。

1 肥胖的原因

與飲食相關的基因和環境之間的相互作用可能使個人更容易肥胖，熱量、脂質，特別是飽和脂肪酸的攝入量增加，通過基因與肥胖相聯系[3],也是超重、肥胖和相關代謝紊亂的關鍵因素[4]。某些藥物、睡眠習慣和質量、 戒煙和酗酒以及一些精神因素，如慢性壓力、暴食癥和抑郁癥也會導致體質量增加[5]。此外肥胖還與內質網應激誘導的內皮功能障礙有關，肥胖使氧化應激產生增加，一氧化氮可用性降低,血管周圍脂肪組織分泌的促炎細胞因子產生[6]，孕前母體肥胖的孕婦可能通過上調人臍靜脈內皮細胞中的PERK-eIF2-CHOP-TRB3軸信號來決定內質網應激狀態，將這一潛在風險遺傳給后代，導致出生時胎兒胎盤血管內皮功能障礙[7]。

2 TRIB3的結構與功能

TRIB蛋白的名字來源于單一的后生動物果蠅基因‘Tribble’(TRBL)，該基因編碼一種在這種模式遺傳有機體中具有發育作用的假激酶。TRIB進化導致了3種哺乳動物TRIB假激酶的出現，分別為TRIB1、TRIB2和TRIB3，它們都包含獨特的和共同的特征[8]。其中TRIB3的相對分子質量為45 ku[9]，在幾種類型的細胞死亡誘導的細胞應激中表達上調，也是催化活性減弱的蛋白激酶類支架。它在形成蛋白互作方面是多產的，TRIB3通過與蛋白激酶B(AKT)、激活轉錄因子(ATF4)、C/EBP同源蛋白(CHOP)和核因子kappa-B(NF-κB)等關鍵蛋白結合并調節其活性，處在多條信號通路的交匯點[10]，在細胞死亡、應激反應、炎性反應、細胞分化、蛋白質降解等過程中都有調節作用[11]。

代謝性疾病，如肥胖、動脈粥樣硬化和糖尿病，一般和侵襲性癌風險增加有關。盡管進行了幾十年的研究，這些慢性疾病之間的共同機制聯系卻依舊未被很好地描述出來。TRIB3的“假激酶”功能促進了多種轉錄因子和信號蛋白的失活，而TRIB3的COP1基序有助于許多TRIB3相關蛋白的泛素化和蛋白酶體降解[12]。研究最多的是TRIB3在PI3K/AKT/mTOR通路上的作用，其中TRIB3介導的抑制AKT磷酸化降低了胰島素信號傳導和細胞存活。TRIB3是連接體內平衡、代謝性疾病和癌的一個重要的“壓力調節開關”，作為疾病的生物標志物和治療靶點正在被積極研究[13]。

3 TRIB3調控肥胖的機制

3.1 TRIB3調控脂肪生成特異性基因的轉錄活性

脂肪生成特異性基因有4個，包括脂蛋白、瘦素(leptin，LEP)、CCAAT/增強子結合蛋白β(C/EBPβ)和過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ， PPARγ)[14]，其中PPARγ是脂肪細胞分化的主要調節因子，在尋找依賴PPARγ的Perilipin基因表達調控因子的過程中，發現TRIB3含有一個沒有酶活性的單一激酶結構域，通過蛋白互作抑制脂肪細胞分化，主要是下調PPARγ的轉錄活性，而不是其DNA結合活性，從而調控脂肪的形成。TRIB3是PPARγ的有力負調節因子，在3T3-L1細胞中過表達TRIB3降低了PPARγ靶基因的mRNA表達和細胞內三酰甘油的水平，而通過RNA干擾抑制TRIB3的表達則增加了它們的表達[15]。同樣，敲低TRIB3的人脂肪間充質干細胞成脂誘導后,成脂分化相關基因PPARγ、CCAAT/增強子結合蛋白α mRNA表達顯著升高，促進其成脂分化; 而TRIB3過表達的人脂肪間充質干細胞成脂誘導后，成脂分化相關基因PPARγ和脂蛋白酯酶mRNA表達明顯下降，抑制其成脂分化[16]。脂肪細胞分化過程中TRIB3基因和蛋白表達增加，過表達TRIB3對于脂肪生成特異性基因PPARγ、脂蛋白酯酶的抑制，對研究抑制脂肪生成有十分重要的意義，可作為未來治療肥胖的新方向，同時探討TRIB3與脂肪生成特異性基因脂蛋白、瘦素的關系，也可成為以后研究肥胖的重點方向。

3.2 TRIB3/AMPK信號通路調控脂肪組織功能

TRIB3與肥胖和糖尿病的脂肪組織功能紊亂有關，而腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)被認為是脂肪生成的重要調控因子[17]，在胰島素抵抗脂肪細胞和糖尿病大鼠中，脂肪組織和肝臟中TRIB3表達顯著上調，磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶(p-AMPK)顯著下調，肝臟AKT活性明顯受抑制。TRIB3沉默后，脂肪細胞胰島素受體底物1(IRS-1)、葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)和pAMPK蛋白水平顯著升高，體內糖耐量受損和胰島素敏感性降低得到改善，AMPK被抑制的激活狀態得到恢復。TRIB3沉默可減輕脂肪組織重塑，使脂肪細胞排列更加均勻有序，棕色脂肪組織(BAT)白色脂滴浸潤減少，肝臟AKT的磷酸化水平恢復，還可使肥胖和糖尿病大鼠肝臟內異常脂質蓄積明顯減少，糖原含量升高。相應地，TRIB3-siRNA治療后糖尿病附睪脂肪組織和棕色脂肪組織(BAT)中p-AMPK水平顯著升高。因此，TRIB3/AMPK信號通路在肥胖和糖尿病中起著關鍵作用，有望成為治療肥胖癥和2型糖尿病的一個有吸引力的藥物靶點[18]。肥胖和糖尿病息息相關，TRIB3/AMPK信號通路在二者之間的重要作用可以為未來的治療提供新策略。

3.3 肌肉TRIB3維持代謝動態平衡

葡萄糖誘導的胰島素抵抗和飲食誘導的肥胖引起的胰島素抵抗都依賴于肌肉TRIB3。在生理條件下，肌肉TRIB3還影響能量消耗和底物代謝，說明禁食和過量營養條件下肌肉TRIB3的減少和增加是維持代謝動態平衡的關鍵[19]。阻止TRIB3可以改善身體對胰島素的敏感性,并完全恢復胰島素刺激的黏膜AKT磷酸化[20]。在肥胖條件下，轉基因小鼠骨骼肌中TRIB3的表達升高，而過度表達的TRIB3，自噬調節AKT2蛋白周轉，促進其泛素化和自噬降解下調了AKT2的表達，通過抑制胰島素刺激的葡萄糖攝取，表現出葡萄糖穩態受損，胰島素信號的中斷。因此TRIB3可能通過調節AKT2蛋白的穩態，在建立肥胖與胰島素抵抗之間的聯系中發揮關鍵作用[21]。開發特異性阻斷TRIB3與AKT2結合的藥物可能是治療胰島素抵抗和2型糖尿病的有益策略。

4 TRIB3在體內的高表達對肥胖的意義

有一則研究測定了70例兒童青少年(肥胖組34例，對照組36例)血漿TRIB3、胰島素、空腹血糖和血脂水平。結果：肥胖者血漿TRIB3水平明顯高于正常體質量者。TRIB3水平與身體質量指數(BMI)、腰圍和空腹血糖呈正相關。TRIB3可能參與了肥胖及其并發癥的發生[22]，是一種新的抗成脂因子，在肥胖和代謝綜合征中發現的異常和過度分化的脂肪細胞中是活躍的，過表達TRIB3可以抑制脂肪生成特異性基因PPARγ、脂蛋白酯酶[16]，在脂肪形成中起著關鍵作用，可能成為預防代謝紊亂中異常脂肪代謝的新靶點[2]。

5 肥胖的治療

目前治療肥胖，首先是建議改變生活方式，如控制飲食，減少熱量的攝入，同時增加鍛煉。運動能減少TRIB3和AKT之間的相互作用。運動介導的下丘腦TRIB3蛋白水平的降低可能與內質網應激反應(endoplasmic reticulum stress response,ERSR)的減輕有關,劇烈運動減少了肥胖大鼠下丘腦中PERK磷酸化和C/EBP同源蛋白(CHOP)水平,對重組厭食信號有好處，并有助于抵消肥胖致使的能量失衡[23]。控制飲食和鍛煉減肥失敗時，建議加用減肥藥物(如奧利司他、胰高血糖素樣肽-1類似物) 治療，如果生活方式改變和藥物治療的結合也失敗了，那么應該考慮對選定的病態肥胖者進行減肥手術[24]，腹腔鏡垂直袖狀胃切除術是目前較新的一種減肥手術，已被證明對治療病態肥胖有明顯效果且術后并發癥發生率較低[25]。

6 問題與展望

TRIB3作為一種假激酶，通過蛋白互作參與、調節代謝性疾病，本文綜述討論了TRIB3 在肥胖發生中的作用。顯然TRIB3 在肥胖發生中的調節作用是多方面的，甚至是相反的，這可能與不同的研究模型中激活的通路和作用方式不同有關。此外與TRIB3互相作用的蛋白較多，這些蛋白也可能受到其他因子的作用且TRIB3參與多條信號通路，從而使TRIB3在肥胖中的功能表現得更加復雜。隨著對分子生物學技術的深入研究，不斷的發現新型靶點基因，肥胖的發生、相關調控機制逐漸明確，探究新的具有臨床診斷、指導治療意義的靶向基因是未來治療肥胖的新方法。TRIB3的表達在肥胖發生及治療中存在潛在的價值，可作為治療肥胖癥的有效靶點。TRIB3參與了很多信號通路，這些信號通路是否會影響肥胖的發生，從分子水平和細胞水平上可以進一步探究。