敏感型和耐藥型HIV毒株感染模型的全局動力學

陳 偉， 滕志東

（新疆大學 數學與系統科學學院，新疆 烏魯木齊830046）

眾所周知，HIV病毒侵入人體后，人體的免疫功能遭到破壞，最終導致人體死亡，1982年被正式命名為艾滋病.艾滋病毒有3種傳播方式：血液傳播、母嬰傳播和性接觸傳播.目前，許多具有特異性免疫反應的病毒動力學研究日益受到重視，這些研究對預防和控制艾滋病有一定的指導作用［1-6］.

在治療HIV感染患者方面，有4類抗逆轉錄病毒（ARV）藥物：

1）核苷/核苷酸逆轉錄酶抑制劑（NRTIs），

2）非核苷逆轉錄酶抑制劑（NNRTIs），

3）蛋白酶抑制劑（PIs），

4）進入/融合抑制劑（EIs）［7］.每種藥物針對病毒生命周期的不同階段.HIV耐藥的出現最早是由一些核苷抑制劑記錄的，這些抑制劑通過其作為DNA鏈終止劑的活性抑制病毒復制［8］.在臨床中，艾滋病毒耐藥性可由耐藥突變體向易感個體傳播或通過在治療期間產生的突變而產生.Rong等［9］提供了一個理論框架，用于探索在使用其他HCV蛋白酶抑制劑或聚合酶抑制劑治療期間，預先存在的突變變體的患病率和耐藥性的演變.

為了研究HIV感染患者在治療過程中產生耐藥性的機制，Rong等［7］提出了如下包括敏感型和耐藥型毒株的動力學模型

其中，T（t）為未感染細胞在時間t的濃度，Ts（t）為敏感毒株感染細胞在時間t的濃度，Tr（t）為耐藥毒株感染細胞在時間t的濃度，Vs（t）為敏感毒株在時間t的濃度，Vr（t）為耐藥毒株在時間t的濃度，λ為未感染細胞的補充率，d為未感染細胞的病死率，ks為敏感毒株感染細胞的感染率，kr為耐藥毒株感染細胞的感染率，δ為感染細胞的病死率，Ns為敏感毒株的釋放率，Nr為耐藥毒株的釋放率，c為游離病毒的清除率.

在模型（1）中，參數u（0＜u＜1）是病毒RNA逆轉錄成原病毒DNA（簡稱SR轉化）過程中，敏感型毒株發生突變并且產生耐藥性的轉化率.需要注意的是，在開始治療之前，宿主體內就存在大量的敏感毒株，因此從耐藥型向敏感型毒株的后向突變就可被忽略［10-11］.為了準確地計算出模型的平衡點，以及確定模型平衡點的穩定性，生物動力學的入侵閾值，即傳染病中基本再生數的概念起著決定性的作用［12］.

文獻［7］僅研究了模型（1）中無病平衡點，具有耐藥型毒株感染的邊界平衡點以及共存平衡點的存在性和局部穩定性［7］（命題1和命題2），全局動力學包括平衡點的全局漸近穩定性和HIV感染模型的一致持續性都沒有考慮.因此，在本文中，將對這些問題進行深入研究.對無病平衡點、具有耐藥型毒株平衡點、共存平衡點的局部及全局穩定性和HIV感染模型的一致持續性建立了一系列的閾值準則.

1 基本性質

對任意整數n＞0，定義

模型（1）的初始條件可表示為

關于模型（1）解的正性和有界性，有定理1.

定理1對任何初始值

模型（1）具有初始條件（2）的解

在t∈［0，∞）上有定義，非負且最終有界.

證明首先，證明解的非負性.顯然，只需要證明對滿足任意正初始值（T0，Ts0，Vs0，Tr0，Vr0）的解（T（t），Ts（t），Vs（t），Tr（t），Vr（t））也是正的.定義m（t）=min｛T（t），Ts（t），Vs（t），Tr（t），Vr（t）｝，則有m（0）＞0.用反證法.假設存在一個t*＞0使得m（t*）=0，并且對所有的t∈［0，t*）有m（t）＞0，則有以下5種情形：

1）m（t*）=T（t*），2）m（t*）=Ts（t*），

3）m（t*）=Vs（t*），

4）m（t*）=Tr（t*），

5）m（t*）=Vr（t*）.

對于情形1），由于當t∈［0，t*）時有m（t）＞0，則從模型（1）的第一個方程有

因此，可以得到0=Ts（t*）≥Ts（0）e-δt*＞0，矛盾.與上述論證類似，可以得到情形3）、4）和5）都是矛盾的，這表明m（t）總是正的.因此，解（T（t），Ts（t），Vs（t），Tr（t），Vr（t））是非負的.

下面證明解的最終有界性.定義Lyapunov函數

這說明解（T（t），Ts（t），Vs（t），Tr（t），Vr（t））也是最終有界的.定理得證.

根據在文獻［12］中提出的傳染病基本再生數的概念，定義如下敏感型毒株感染基本再生數Rs和耐藥型毒株感染基本再生數Rr為：

其中，1/c表示毒株i（i=r，s）的平均生命周期；λ/d表示毒株i在感染過程開始時，少量病毒感染易感細胞的感染細胞數量（接近于無感染穩態）；ki Ni代表一個i型毒株在其平均存活時間內產生的病毒顆粒數量.將這些量全部乘積起來就可以得到一個i型毒株感染細胞產生新的感染細胞的數量，也就是Ri.

下面討論模型（1）平衡點的存在性.平衡點可以由下列方程組得到

通過求解方程組（4），很容易得到定理2.

2 全局穩定性

令E=（T，Ts，Vs，Tr，Vr）是模型（1）的任意平衡點，則在平衡點E處的Jacobi矩陣如下

（5）式的一個根為X1=-d.當（1-u）Rs＜1且Rr＜1時，方程

3 一致持續性

定理6 如果（1-u）Rs＞max｛1，Rr｝，則模型（1）是一致持續的.也就是說，存在一個正常數δ，使得對模型（1）的任意正解（T（t），Ts（t），Vs（t），Tr（t），Vr（t）），都有

證明對任意

是模型（1）具有初始條件u（0，x0）=x0的解.從定理1的證明可以得到

4 數值模擬

圖1 HIV感染模型的動力學行為Fig.1 Dynamical behaviors of HIV infection model

表1 模型（1）的初始值Tab.1 The initial values of model（1）

圖2 HIV感染模型的動力學行為Fig.2 Dynamical behaviors of HIV infection model

5 結論

本文主要研究了敏感型和耐藥型2種毒株的HIV感染模型的全局動力學.敏感毒株在逆轉錄過程中會發生突變并產生耐藥性.主要結果在定理1～定理6中給出.具體地說，在定理1中得到解的正性和有界性，在定理2中計算出耐藥型毒株感染平衡點和共存平衡點，定理3～定理5中分別得到每個平衡點的局部和全局漸近穩定的充要閾值條件，在定理6中建立HIV感染模型的一致持續性.

同樣也有很多問題值得更深地去研究.首先，注1～注3考慮了一個有趣的開問題就是能否在對應的條件下建立平衡點的全局漸近穩定性.其次，研究更加復雜的模型，比如具有飽和發生率的2種毒株感染模型［15-16］.此外，具有空間擴散的多毒株感染模型平衡點全局穩定問題和具有年齡結構感染模型的動力學行為［17-18］等問題仍然值得去研究.