乙型肝炎肝硬化的發(fā)病危險(xiǎn)因素分析*

趙冬耕 岳小強(qiáng) 凌昌全

1.南通市中醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 (江蘇 南通，226000) 2.上海長(zhǎng)征醫(yī)院中醫(yī)科 3.第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院中醫(yī)系

通常而言，乙型肝炎病毒(HBV)感染相關(guān)疾病的發(fā)展一般會(huì)經(jīng)歷HBV攜帶→慢性乙型肝炎(CHB)→肝纖維化→乙型肝炎肝硬化(LC)→原發(fā)性肝癌(HCC)的過(guò)程，其中乙型肝炎LC可經(jīng)歷代償期和失代償期兩個(gè)時(shí)期。根據(jù)個(gè)體因素、治療措施、基因、環(huán)境的諸多因素的不同，疾病相應(yīng)的進(jìn)展速度和程度也不盡相同，而且這個(gè)過(guò)程中歷經(jīng)的每個(gè)階段都有其自身演變的特點(diǎn)。對(duì)于CHB而言，由于HBV感染導(dǎo)致肝臟炎癥的持續(xù)存在，導(dǎo)致其進(jìn)展為L(zhǎng)C的年發(fā)生率為2%～10%，而LC的結(jié)節(jié)惡變導(dǎo)致HCC的年發(fā)生率為3%～6%[1]。LC主要表現(xiàn)為肝功能減退和門(mén)靜脈高壓癥，而到后期，則可出現(xiàn)腹水、肝性腦病等影響患者生活質(zhì)量及危及生命的并發(fā)癥。出于未病先防、既病早診早治的策略和方針，有必要針對(duì)CHB病毒感染相關(guān)性LC的危險(xiǎn)因素進(jìn)行研究，以便及早進(jìn)行臨床治療措施的干預(yù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 采用前瞻性流行病學(xué)調(diào)查，以2007年6月至2017年12月江蘇啟東市轄區(qū)內(nèi)8個(gè)城鎮(zhèn)的居民，既往在門(mén)診或其他普查中顯示乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽(yáng)性，最終結(jié)局為L(zhǎng)C的患者為本研究的調(diào)查對(duì)象。

1.2 診斷與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 乙型肝炎LC診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]①組織學(xué)或臨床提示存在LC的證據(jù)；②病因?qū)W明確的HBV感染證據(jù)；③通過(guò)病史或相應(yīng)的檢查可以排除其他因素導(dǎo)致的LC，如丙型肝炎病毒(HCV)感染、酒精、脂肪肝等。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考長(zhǎng)海醫(yī)院制定的“HCC常見(jiàn)中醫(yī)基本證候定性診斷規(guī)范”[3]。氣滯證：①胸脅脘腹脹滿，②痛無(wú)定處，③情志抑郁或喜嘆息，④?chē)啔饣蜻滥妫菝}弦；以上5項(xiàng)中見(jiàn)任意2項(xiàng)可診斷氣滯證。血瘀證：①脅下積塊，②疼痛固定不移，③面色晦暗或唇甲青紫，④肝掌或蜘蛛痣或青筋暴露，⑤舌質(zhì)紫或見(jiàn)瘀斑、瘀點(diǎn)或舌下絡(luò)脈曲張，脈澀；以上5項(xiàng)中見(jiàn)任意2項(xiàng)可診斷血瘀證。實(shí)熱證：①發(fā)熱，②口渴或口苦或口臭，③大便干結(jié)或小便黃(赤)，④舌紅或苔黃，⑤脈數(shù)；以上5項(xiàng)中①②③中任意1項(xiàng)加④⑤中任意1項(xiàng)可診斷實(shí)熱證。水濕證：①腹水或胸水或下肢水腫，②身目黃染，③頭身困重，④苔膩或滑，⑤脈滑；以上5項(xiàng)中①②中任意1項(xiàng)或③加④⑤中任意1項(xiàng)可診斷水濕證。氣虛證：①神疲乏力，②納呆或食后脘腹脹滿，③大便溏薄，④舌淡且胖或舌淡伴齒痕，⑤脈弱；以上5項(xiàng)中見(jiàn)任意2項(xiàng)可診斷氣虛證。血虛證：①面白無(wú)華或萎黃或唇甲色淡，②頭暈眼花，③心煩或少寐，④舌蛋白，⑤脈細(xì)；以上5項(xiàng)中見(jiàn)任意3項(xiàng)可診斷氣虛證。陰虛證：①口干，②盜汗，③潮熱或手足心熱，④舌嫩紅或少苔或裂紋或剝苔或無(wú)苔，⑤脈細(xì)且數(shù)；以上5項(xiàng)中見(jiàn)任意2項(xiàng)可診斷氣虛證。陽(yáng)虛證：①畏寒肢冷，②小便清長(zhǎng)，③夜尿頻多；在氣虛證基礎(chǔ)上見(jiàn)任1項(xiàng)即可診斷陽(yáng)虛證。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①肝轉(zhuǎn)移瘤患者；②基線資料、臨床資料不完整者。

1.3 研究方法

1.3.1 病例分組及賦值說(shuō)明 采用以流行病調(diào)查為基礎(chǔ)的非匹配病例對(duì)照研究，對(duì)入組病例，以診斷和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組和資料的整理，均以末次入組時(shí)診斷為最終診斷依據(jù)，將研究病例分為L(zhǎng)C組與對(duì)照組，通過(guò)入組病例基線調(diào)查和中醫(yī)證候調(diào)查表，進(jìn)行因素的賦值。見(jiàn)表1。

表1 病例對(duì)照研究中變量及賦值說(shuō)明

1.3.2 數(shù)據(jù)管理方法 基線數(shù)據(jù)、血檢結(jié)果、B超資料建立相關(guān)Excel數(shù)據(jù)庫(kù)，中醫(yī)證候調(diào)查表采用Epidata 軟件單人雙遍錄入，錄入完畢后隨機(jī)抽查，以了解錄入質(zhì)量，最大限度地提高數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.3.3 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方法 對(duì)所篩選數(shù)據(jù)采用SAS 9.4完成分析，對(duì)連續(xù)性變量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，若服從正態(tài)分布，則計(jì)算其平均數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)差，進(jìn)行t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)矯正后再行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)分類(lèi)變量及t檢驗(yàn)中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的連續(xù)性變量進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，并結(jié)合臨床實(shí)際，篩選出有統(tǒng)計(jì)意義的變量，進(jìn)行多因素非條件Logistic回歸分析，根據(jù)各因素的OR值、95%可信區(qū)間(95%CI)、χ2值、P值來(lái)進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 LC組與對(duì)照組的人口學(xué)特征 符合本次研究的LC組384例，男249例，女135例(男∶女=1.84∶1)；年齡31～75歲，平均(51.22±8.57)歲。對(duì)照組5 224例，男3 343例，女1 881例(男∶女=1.78∶1)；年齡30～77歲，平均(53.37±8.27)歲。

2.2 LC的單因素Logistic回歸分析 可能的危險(xiǎn)因素包括性別、年齡、BMI、受教育情況、收入狀況、過(guò)去及目前的飲水來(lái)源、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、消化系統(tǒng)病史(如CHB、消化性潰瘍等)、一級(jí)和二級(jí)親屬肝癌史、家族腫瘤史、中醫(yī)證候，將各變量分別進(jìn)行單因素Logistic回歸分析。見(jiàn)表2。

表2 人口學(xué)特征與LC單因素Logistic回歸分析

2.3 LC發(fā)病的多因素Logistic回歸分析 根據(jù)單因素Logistic回歸分析的結(jié)果，并結(jié)合臨床實(shí)際，將性別、年齡、教育狀況、食用腌制食品、高血壓病史、CHB病史、一級(jí)親屬家族史、肝癌家族史、血瘀證、實(shí)熱證、陽(yáng)虛證等11項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果表明：性別、教育狀況、CHB病史、肝癌家族史、血瘀證、實(shí)熱證進(jìn)入方程，其中性別為女性、教育狀況為初中為L(zhǎng)C發(fā)生的保護(hù)性因素，有CHB病史、肝癌家族史、血瘀證、實(shí)熱證成為L(zhǎng)C發(fā)生的危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

表3 LC發(fā)病多因素Logistic回歸分析

2.5 LC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的評(píng)價(jià) 關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型模擬擬合優(yōu)度，經(jīng)Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)，自由度Df=2 800.328，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.696，P=0.287)，說(shuō)明該模型的解釋力度與飽和模型無(wú)差異，模型擬合度較好。關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性的ROC曲線下面積為0.745，95%CI為0.719～0.771，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。LC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型ROC曲線見(jiàn)圖1。

圖1 LC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型ROC曲線

3 討論

本次研究表明，LC的危險(xiǎn)因素為CHB病史、肝癌家族史、血瘀證、實(shí)熱證，保護(hù)因素為女性、受過(guò)初中以上教育。就本次流行病學(xué)調(diào)查的數(shù)據(jù)得出的結(jié)果而言，吸煙的因素未能成為L(zhǎng)C的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但這并不是定論，有可能由樣本的選擇偏倚引起，隨著流行病學(xué)調(diào)查的繼續(xù)進(jìn)行，樣本量的繼續(xù)擴(kuò)大，有可能會(huì)糾正這種偏倚，所以并不提倡吸煙，因?yàn)樽罱环輼颖玖繕O大的Meta表明[4]，基因與吸煙之間存在相互作用，吸煙不僅可以改變基因，使基因的保護(hù)功能受到嚴(yán)重影響，并可能遺傳至下一代。

在臨床中，往往癥狀復(fù)雜，證候是復(fù)合兼夾的，如實(shí)熱夾雜痰濕，血瘀夾雜氣虛等，此次研究通過(guò)納入8個(gè)單證作為L(zhǎng)C和肝癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素的研究，而這也給我們?cè)谂袛嗉膊☆A(yù)后提供了一個(gè)較可靠的依據(jù)。

將中醫(yī)證候作為危險(xiǎn)因素，以Logistic回歸分析，能夠更好地在臨床上判斷預(yù)后，如針對(duì)200例乳腺癌患者的一項(xiàng)中醫(yī)證候危險(xiǎn)因素的研究，發(fā)現(xiàn)肝郁脾虛證是發(fā)生浸潤(rùn)型乳腺癌的危險(xiǎn)因素，而血瘀證是乳腺癌發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素[5]。同樣，一份中醫(yī)證候與胃癌前病變的發(fā)病關(guān)系的研究表明：血瘀證在胃癌前病變演變過(guò)程具有重要意義[6]。但至今，中醫(yī)證候?qū)C發(fā)生的影響，由于諸多原因，國(guó)內(nèi)較少有類(lèi)似報(bào)道，此次研究得出血瘀證和實(shí)熱證兩個(gè)證候是LC發(fā)生的危險(xiǎn)因素，結(jié)合本研究的其他研究結(jié)果[7，8]，上述兩個(gè)證候的變化貫穿了HBV感染疾病的全部演變過(guò)程，尤其在疾病發(fā)展至LC、HCC時(shí)，兩者的分布比例仍然持續(xù)升高，充分說(shuō)明兩者在LC及HCC發(fā)生中的重要意義。

當(dāng)然，該研究結(jié)果的輸出僅基于此次流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)，流行病學(xué)調(diào)查中病例選擇、數(shù)據(jù)采集的偏倚，都會(huì)導(dǎo)致最終結(jié)果的偏差，在本研究中，基于啟東肝癌研究所10多年以來(lái)的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，以Logistic回歸分析為方法建立的LC風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，經(jīng)初步檢驗(yàn)，模型的模擬擬合度較好，但其預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性尚未得到進(jìn)一步數(shù)據(jù)的驗(yàn)證，這也是本研究存在的不足之一。