2021 APASL藥物性肝損傷共識指南解讀*

于艷卉 江 鋒 薛 婧 李文京

1.北京中醫藥大學第一臨床醫學院 (北京，100700) 2.北京中醫藥大學東直門醫院消化科

藥物性肝損傷(DILI)是指由各類處方或非處方的化學藥物、傳統中藥、天然藥、生物制劑、保健品、替代補充劑及其代謝產物乃至輔料等引起的肝損傷，其可引起各種急、慢性肝病，導致肝衰竭甚至死亡。目前已知可引起肝損傷的藥物種類繁多，由于缺乏具體的特異性客觀診斷方法，給DILI的預防、臨床診斷、治療與管理造成了嚴峻的挑戰[1]。2021年2月27日，亞太肝病研究學會(APASL)發表了《藥物性肝損傷：APASL共識指南》[2]，指南對DILI的流行病學、危險因素及預后、診斷和因果關系評估、治療及預防等方面提出了許多建議，具有很強的指導意義，本文就該指南的主要內容進行解讀。

1 流行病學、危險因素及預后

亞洲地區DILI發病率較世界其他地區更高，這主要與亞洲國家高發病率的結核病治療藥物的肝毒性以及傳統草藥和膳食補充劑(HDS)的普遍使用有關。指南重點強調了治療結核病的一線藥物是引起DILI的主要原因[3]，傳統草藥和HDS同樣可能會具有肝毒性，以提醒臨床醫生在使用結核病治療藥物、傳統草藥和HDS時提高警惕，謹慎選擇用藥。

藥物相互作用方面，指南強調包括抗結核藥物和抗逆轉錄病毒藥物在內的一些藥物會增加藥物相互作用的風險，進一步增加肝毒性。因此，臨床治療選擇藥物時，要篩查患者是否有肝損傷，盡可能選擇對肝臟更安全的藥物，并定期復查肝功能，從源頭上降低DILI風險。

宿主相關風險因素方面，年齡可能是年長者膽汁淤積型DILI發病率較高的危險因素，而女性、妊娠、種族和長期飲酒被認為是發生DILI的危險因素。此外，代謝綜合征、肥胖癥等合并癥也會增加患病的風險。由于我國慢性肝病患者眾多，結核病的發病率也很高，這就意味著存在慢性肝病等基礎病的同時，進行抗結核治療會增加發展為DILI的風險，同時也會增加不良后果和死亡的風險。

DILI的預后和自然病程也非常多樣，可從無癥狀到自限性疾病到嚴重肝損傷進而導致急性肝衰竭。研究表明，多達10%的DILI患者會發展成嚴重的疾病，導致死亡或進行移植，但也有部分患者可能發展為慢性DILI，慢性DILI已被視為特異質型DILI的一個潛在后果[4]，對此臨床上應加大關注，積極治療，進行宣教，可以在應用有肝毒性藥物的同時進行保肝治療，減輕肝損傷程度，改善預后。

2 診斷和因果關系評估

2.1 診斷 由于缺乏病理診斷性的血清學標志物，目前DILI的診斷仍屬于排他性診斷，需要根據臨床病史和表現，合理選擇血液檢查、肝臟影像學檢查和肝活檢甚至是基因檢測等排除肝損害的其他可能原因，該指南鑒別思路基本與既往指南一致。有些患者隨意大量服用保健品、偏方，且就診時隱瞞病史，給臨床診斷與治療帶來一定的阻礙。因此，反復詢問病史，以獲得完整的藥物攝入史尤其重要。與歐洲肝病學會指南一樣，該指南同樣強調了基因檢測的意義和價值，推薦當基因檢測有助于患者的準確診斷和管理時，建議使用人類白細胞抗原基因分型。

指南明確了DILI診斷的肝臟生化學閾值，推薦用R值來進行肝細胞損傷型、膽汁淤積型和混合型的臨床分型，特別指出了某些藥物具有標志性的損傷模式，例如對乙酰氨基酚、異煙肼引起肝細胞損傷，卡托普利、紅霉素造成膽汁淤積型損傷，而依那普利則引起混合型損傷[5]，這為臨床分型、診斷及治療提出了很好的指導建議，但是許多藥物可能具有多種損傷，需要進一步結合病史、表現進行鑒別診斷，不可一味照搬指南建議。

2.2 因果關系評估 DILI的因果關系評估方法主要有RUCAM因果關系評估法、臨床診斷量表(CDS)、結構性專家意見程序、日本標準等方法。指南比較各個評估方法后，推薦RUCAM因果關系評估法作為疑似DILI患者的首選因果關系評估方法。

再激發陽性可作為診斷DILI的一種輔助手段，但要考慮到重新引入藥物所帶來的可能風險，若風險收益比低，則不推薦在實踐中使用已導致肝損傷的藥物故意再激發，目前再激發方式仍待大量試驗進行驗證。

新的生物標志物研究不斷推進，但目前尚未進行驗證。因此，建議驗證新型生物標志物，以便早期識別、診斷及檢測特異質型DILI。在一項國際合作研究中[6]，對microRNA-122、總角蛋白18、巨噬細胞集落刺激因子受體等14種DILI生物標志物候選物的自然變異性和性能特征進行了對照研究，大多數生物標志物均發生了顯著性改變。通過納入總角蛋白18和巨噬細胞集落刺激因子受體水平，可以改善使用終末期肝病模型對DILI患者進行肝移植或肝衰竭死亡的預測。

3 抗結核藥的DILI

亞太地區結核病發病率高，一線抗結核藥物大多具有肝毒性，使得抗結核藥物成為引起急慢性肝衰竭的重要原因。由于種族、社會經濟狀況、病毒性肝炎的流行情況不同，亞洲國家發病率普遍高于西方國家。

指南強調，抗結核藥物再激發通常不會導致嚴重肝毒性的復發，可重新引入作為診斷的輔助手段，但是臨床醫生需要定期檢測肝功能，避免引起嚴重的后果。最近的兩項研究闡明了白細胞端粒長度和人白細胞抗原(HLA)-B和HLA-DQB1的5-羥甲基胞嘧啶(5-hmC)作為抗結核藥DILI診斷生物標志物的作用[7,8]，但是尚缺乏更多臨床數據驗證。

基于亞太地區肝病患病率高這一事實，指南建議在開始抗結核治療之前，應對所有患者進行基線乙型肝炎表面抗原、抗丙型肝炎病毒和肝生化檢查以及腹部超聲檢查，提前發現肝功能異常患者，及早進行預防，減少DILI的危險因素。由于大多數肝毒性發生在開始治療的前2個月，因此，若有危險因素，指南強調前2個月需要加強檢測，每2周監測一次肝生化檢查，此后可以每月進行一次肝臟生化測試，直到治療結束。這為臨床醫生抗結核治療期間檢測肝功能的具體選擇提供了重要指導。

4 伴有非酒精性脂肪性肝病和慢性肝病的DILI

某些臨床常用藥物，如他莫昔芬、阿米諾酮、甲氨蝶呤等，有可能引起脂肪肝和慢性肝病，但許多證據來自動物實驗研究，尚需大樣本、設計良好的臨床研究驗證[9]。

由于慢性肝病發病率不斷增加，加之慢性肝病患者發生新的DILI的易感性，人群中伴有慢性肝病的DILI發病人群也不斷增加，這就促使臨床醫生面對慢性肝病患者需要警惕其是否合并DILI，定期檢測，積極排查危險因素，做到早期診斷與及時預防，延緩慢性肝病的進展。

5 傳統草藥和HDS誘發的肝損傷

近年來，不僅在亞洲地區，西方國家數據同樣顯示草藥和HDS所引起的DILI發病率在不斷增長。因此，指南特別強調了HDS的風險。目前報道較多的草藥包括何首烏、補骨脂、雷公藤、黃藥子、小柴胡湯等。其中，指南對含吡咯利西汀生物堿植物(如土三七)進行了重點介紹，其引起的肝損傷類型是肝竇綜合征，我國專家現已發布全球首部針對該疾病管理的專家共識[10]，為該病的診斷和治療提出了很好的指導意見。

HDS中的固有成分、殺蟲劑、除草劑、微生物以及重金屬等均可能成為引起肝損傷的原因，許多國家的藥物也未受到監管機構的有效監管，其肝臟毒性往往難以得到論證。臨床醫生應認識到HDS是引起肝損傷的潛在相關致病因素，在診斷HDS DILI時，特別關注患者HDS的服用史。

RUCAM可能不是HDS DILI因果關系評估的最佳選擇。考慮到HDS的復雜性，在中國國家食品藥品監督管理局起草的因果關系評估指南中提出了“證據鏈方法”[11,12]，該方法是在RUCAM量表的基礎上，加強中草藥應用史詢問，結合藥物質量檢測，構建客觀診斷證據鏈，提高診斷的可靠性，降低誤診率及漏診率,但是該方法仍待進一步臨床驗證。

HDS DILI也是排他性診斷。一經診斷，應立即停用可疑產品，直到肝損傷恢復之前都需要進行肝功能監測。在中國，異甘草酸鎂是中國國家食品藥品監督管理局批準的可用于治療急性肝細胞損傷的藥物。

6 傳統補充醫學：阿育吠陀、瑜伽、尤納尼、悉達多和順勢療法引起的肝損傷

作為世界三大傳統醫學體系之一，阿育吠陀醫學與中醫學類似，在治療上也廣泛應用草藥，有關聯合使用草藥(AHM)出現肝毒性的報告也逐漸增多。由于缺乏可靠的循證醫學證據，與AHM相關的DILI的發生率不詳。

RUCAM可用于評估AHM相關性肝損傷的因果關系。由于草藥的復雜性，及目前尚缺乏有關草藥及其相關成分潛在肝毒性的臨床研究，因此，臨床評估時，應盡可能檢索和分析相關的順勢療法(AYUSH)藥物。AHM相關的DILI同樣是排除性診斷，必要時可進行肝活檢。其治療同特異質型DILI一致。

7 DILI的治療

7.1 一般措施 早期診斷DILI、及時停藥和避免重復使用致病藥物很重要。DILI診斷后應立即停藥，并對患者進行宣教，約95%患者可自行改善甚至痊愈；少數發展為慢性，極少數進展為急性肝衰竭(ALF)[13]。

7.2 藥物治療 指南推薦使用消膽胺加速消除來氟米特誘導的DILI；左旋肉堿是丙戊酸誘導的肝毒性和高血氨癥的解毒劑；N-乙酰半胱氨酸(NAC)對對乙酰氨基酚誘導的DILI有效，與潑尼松龍聯合使用可改善氟吡汀誘導的DILI的肝臟生化和功能；熊去氧膽酸和類固醇對于DILI的效果尚缺乏對照試驗驗證，應嚴格掌握其適應證，對不同原因的DILI采用不同的藥物，進行對癥治療。

7.3 關于藥物誘導的ALF 與美國肝病研究協會和歐洲肝病學會指南的觀點一致，本指南肯定了肝移植在藥物誘導的ALF治療中的價值。研究表明，對于未進行肝移植手術的ALF患者，進行大容量血漿置換術后生存期得到了改善。臨床治療中，當肝移植不可行或無法獲得時，大容量血漿置換或許是藥物誘導ALF的一種治療選擇。此外，NAC的隨機對照試驗表明，靜脈注射NAC可提高ALF患者的生存期，指南建議成人患者可靜脈注射NAC。這對于臨床確定肝移植的手術指征及無法進行肝移植患者的治療具有指導意義。

8 DILI的預防

指南指明了肝功能檢測在預防、及早診斷及治療中的預警作用。懷疑和診斷DILI的首要征象即是肝酶升高，若存在DILI危險因素或長期使用存在肝毒性藥物，建議定期進行肝功能檢測，可以及早識別和診斷DILI，最大限度的降低患病風險，減慢進一步發展的進程。指南同樣聲明對于發展為DILI的患者，了解類別效應和交叉反應，有助于患者選擇肝毒性最小的替代治療方案。

9 結語

該指南基于當前DILI領域最新研究進展和最佳證據，根據亞太地區特點，針對特異質型DILI提出推薦意見，對規范DILI的臨床診斷、治療及預后具有重要指導意義，但其仍具有局限性，需要更多循證醫學證據的支持，同時應加強對非處方藥的監管、藥物生產過程中的質量保證、臨床功效和安全性研究以及上市后藥物警戒的監督。臨床實踐中，應在指南指導下，針對患者不同階段的病情，制定最佳臨床診療方案。