罕見肥厚性硬腦膜炎合并蛛網膜下腔出血1例報告

曾 新， 呂 樺

肥厚性硬腦膜炎(hypertrophic cranial pachymeningitis，HCP)是以局限或彌漫性硬腦膜肥厚性改變為特征的一組罕見疾病。根據病因分為繼發性和特發性，后者病因不明，前者其病理生理過程尚不明確，可能與Wegener肉芽腫、結節病、干燥綜合征等風濕性疾病相關。HCP的臨床表現取決于累及的部位，通常表現為慢性頭痛、顱神經功能受損、共濟失調及癲癇發作，增強頭部磁共振可見局部或彌漫性硬腦膜增厚?，F將我院收治的1例HCP合并蛛網膜下腔出血病例報道如下，為后續病理生理機制的研究提供一定參考。

1 病例資料

患者，男性，65歲,主因“反復頭痛，面部發麻伴雙眼憋脹4 y”于2021年3月16日入院。4 y前無明顯誘因逐漸出現頭痛，性質為鈍痛，伴發熱，測得最高體溫為39.2 ℃，伴雙下肢酸痛，胸部CT示兩肺輕度間質增生伴感染，腰穿未見明顯異常，頭部磁共振提示多發腔梗，萬古霉素抗感染加用更昔洛韋抗病毒治療后，效果不佳，予以長期口服潑尼松片40 mg治療，頭痛較前緩解。3 y前(2018年3月)頭痛復發，雙側顳部為著，性質為搏動樣，1 m后(2018年4月)突發左眼閉眼不緊，口角向右歪斜，逐漸出現吞咽費力，嗆咳明顯，聲音低沉、左眼憋脹，視物重影。于外院就診，復查頭部磁共振示：多發腔梗，腰穿檢查(結果不詳)，診斷為：多組顱神經炎，予以地塞米松注射液治療后，吞咽功能、嗆咳及頭痛均有所改善。2 y前口周及左側鼻翼麻木明顯，血清學檢查：抗心磷脂抗體(ACA)陽性，β2-糖蛋白Ⅰ抗體IgG陽性，腦脊液常規正常，生化：蛋白質657 mg/L，氯化物118 mmol/L，腦脊液細胞學：提示淋巴細胞增多，顳骨CT平掃示：雙側中耳乳突炎，左側為著。頭部MRI+增強掃描示：前額部硬腦膜增厚并強化。腦干聽覺誘發電位檢查示：雙側Ⅰ-Ⅴ潛伏期稍延長。按“多組顱神經炎”給予糖皮質激素治療后，口周及左側鼻翼麻木較前好轉。1 y前頭痛加重，頭部MRI增強掃描示;硬腦膜增厚并強化，以左側為著(見圖1)。腦脊液測壓250 mmH2O，腦脊液：蛋白質452 mg/L，腦脊液自身免疫抗體、血清副腫瘤抗體、IgG4為陰性。診斷為特發性肥厚性硬腦膜炎，給予1 g甲強龍沖擊，逐漸減量至醋酸潑尼松40 mg，加用利妥昔單抗 100 mg，每周一次，共4次，頭痛緩解明顯。4 m前(2020年11月)醋酸潑尼松減至20 mg，出現后枕部及頸部疼痛，伴面部發麻、雙眼憋脹，視物不清，門診檢驗結果示：白細胞計數 WBC 14.22×109/L，中性粒細胞比率 NEU 0.907，CRP 31.22 mg/L，ESR 66 mm/h。視物模糊逐漸加重，再入我院。既往4 y前診斷為成人still病，長期口服潑尼松治療。2 y前曾診斷“特發性肥厚性硬腦膜炎”。查體：滿月臉，神志清楚，左眼眼裂減小，粗測左耳聽力減退，余神經系統查體(-)。入院第2天，突發后頸劇烈疼痛，觸痛明顯，查體：頸強直，雙眼視力減退?；灲Y果：(CD3-CD19+)B Cell：0%，IgG 6.15 g/L。頭部MRI平掃+增強掃描示：(1)硬腦膜增厚并強化，左側額頂部少許硬膜下積液；(2)雙側側腦室后角少量積血。頸椎MRI平掃+增強掃描示：頸3椎體上緣水平脊髓左前方異常信號影，考慮血管源性病變可能(見圖2)。腰椎穿刺見均一血性腦脊液，測壓325 mmH2O、蛋白質 6670 mg/L、紅細胞553×109/L。于神經外科行神經內鏡下脊髓病損切除術，病理活檢，結果提示為玻變、硬化纖維組織伴出血，少許中性粒細胞浸潤(見圖2)，繼續予以尼莫地平預防血管痙攣，甘露醇脫水，潑尼松80 mg靜滴，10 d后頭痛、頸痛及視物模糊緩解，仍有面部發麻，出院后持續潑尼松口服治療。

圖1 HCP患者頭部磁共振

圖2 頸髓病變磁共振及病理活檢

2 討 論

關于HCP的流行病學數據，尚無大規模記錄，近期一項歐洲的小樣本研究中發現在女性中更為常見，發病年齡多集中于50～60歲階段，兒童階段發病較為罕見[1]。針對日本患者的一項研究表明，該國國內發病率約為 0.949/100,000[2]。當前關于HCP的具體發病機制暫不明確，可能與結締組織病類似，存在自身免疫性的因素[3]，尤其部分患者細胞漿型ANCA(c-ANCA)及核周型ANCA(p-ANCA)的水平上升，可支持其與自身免疫性疾病存在相關性[4]，在對繼發性HCP的研究中發現，ANCA相關性HCP最為常見[5]。

目前對于HCP的診斷尚無明確標準，病理活檢作為金標準由于操作不便，實際臨床中未廣泛應用，現多以臨床表現結合增強核磁共振進行臨床診斷。據目前的病例報道顯示，HCP常見的臨床表現為慢性頭痛和顱神經功能受損，根據受累部位，可表現為彌漫性全頭痛或偏頭痛，可伴隨惡心、嘔吐等非特異性癥狀，顱神經受損以視神經及前庭蝸神經最常見[6]。關于頭痛的機制，主要認為與炎性刺激硬腦膜痛敏結構有關[7]，可能還存在肥厚硬腦膜壓迫靜脈，影響回流，導致顱內壓升高而出現頭痛[8]。顱神經受損癥狀，普遍認為是在走行過程中局部受壓所致。此外，部分病例可表現為共濟失調、癇性發作、眩暈、短暫性腦缺血發作及Tolosa-Hunt綜合征，少數報道中還存在無癥狀患者[9]。影像學檢查中，增強頭部磁共振對于疾病的診斷具有重要意義，可見到腦膜局限或彌漫的強化影，典型表現為小腦幕和大腦鐮均有強化，冠狀位可看到描述為“奔馳征”的形似奔馳車標的強化影[10]。血清學檢查尚無特異性，部分患者血清中抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)、抗dsDNA抗體、抗磷脂抗體及腫瘤標志物結果陽性。

本例病例中，患者的主要臨床表現為長期慢性頭痛，后續出現左側周圍性面癱、左眼視物重影、吞咽困難、口周麻木等多組顱神經受損表現，頭部MRI增強掃描結果示：硬腦膜增厚并強化，腦脊液抗體結果陰性，激素治療有效，考慮為HCP。外院診斷為特發性HCP，但尚需排查繼發性HCP相關病因。繼發性HCP常見病因包括：感染、結締組織病、腫瘤等?；厮莼颊呒韧∈?，首次是以咳嗽、咳痰于我院呼吸內科住院，行抗菌、抗病毒治療均未見好轉，骨髓活檢、上下腹CT檢查結果暫不支持結核、腫瘤可能，結合其長期間歇發熱、雙下肢肌肉酸痛的臨床表現、既往一過性皮疹病史，白細胞計數、血清鐵蛋白升高，臨床診斷為成人still病。目前認為HCP與類風濕性關節炎等風濕性疾病存在相關性[11]，國內外均有類風濕性關節炎引起HCP的相關報道，發病機制考慮為繼發血管炎可能[5]。國外曾報道10余例成人still病相關性無菌性腦膜炎[12]，發現成人still病引起的血管炎，不只局限于皮膚組織，可累及全身[13]，故本例HCP病例可能為成人still病相關性血管炎逐漸累及硬腦膜所致。不過該患者在頭痛復發入院時，顳骨CT平掃示：雙側中耳乳突炎，增強MRI掃描示：前額部硬腦膜增厚并強化，左側份為著。曾有文獻報道中耳炎、乳突炎也可引起HCP[14]，并且顳骨CT和增強核磁存在相對應的影像學表現，故本例HCP尚不能排除繼發于中耳乳突炎的可能。

值得注意的是，該患者入院第2天出現蛛網膜下腔出血，MRA及MRV未見明顯異常。頸椎磁共振提示：頸3水平左前方異常信號影。根據影像表現，考慮為血管源性病變,海綿狀血管瘤可能性大。于神經內鏡下行病損切除術，病理活檢結果尚不支持血管源性病變，患者既往無高血壓病史，凝血功能位于正常范圍內，出血原因尚不明確。至今暫無HCP與蛛網膜下腔出血相關聯系的研究論述，此前僅有少量合并腦出血的個案報道，且相關性尚不明確，理論分析可能由于硬腦膜肥厚的機械壓迫以及炎癥刺激，影響到靜脈循環，形成靜脈竇血栓[15]，局部靜脈擴張壓力增高，出現靜脈性出血[16]。早期國外曾有成人still病合并腦出血的案例，懷疑為成人still病引起的血管炎所致[17]，對成人still病例皮膚及肌肉行病理活檢，提示存在以淋巴細胞浸潤為主的非壞死性小血管炎[13]，MRA及CTA對于管徑小于0.2 mm的血管顯示不佳[18]，尚不能完全以CT及磁共振表現排除顱內血管炎可能。至于成人still病如何影響血腦屏障，一項動物實驗發現牙周炎小鼠模型血清中IL-6上升，可引起海馬中IL-β上升，而海馬中IL-β的表達水平增加，可降低層粘連蛋白-5的水平，導致血腦屏障的通透性增加[19]。成人still病也可提升血清IL-6水平，促進淋巴細胞進入顱內，同時血清中上升的IgG4、ANCA，也可經通透性增加的血腦屏障影響HCP的發病。

綜上所述，盡管許多自身免疫性疾病與HCP相關聯系尚不明確，判別HCP為原發性或繼發性，仍需要詳細排查風濕性疾病、血液系統疾病等因素。本文對于HCP并發蛛網膜下腔出血的原因，僅為動物實驗結合本例患者具體情況得出的推論，具體的發病機制以及疾病之間的相關聯系，還需后續研究進一步論證。