C反應(yīng)蛋白與高密度脂蛋白膽固醇比值預(yù)測缺血性腦卒中患者頸動(dòng)脈斑塊易損性的診斷價(jià)值研究

朱澤陽， 黃 維， 王旭穎， 邢曉明， 劉永剛

缺血性腦卒中(ischemic stroke,IS)是中國人口的主要卒中亞型，也是造成經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的最主要原因之一[1]。約1/5IS與頸部血管動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)[2]。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊可分為穩(wěn)定斑塊和不穩(wěn)定斑塊或易損斑塊。多項(xiàng)研究表明[3,4]，頸動(dòng)脈易損斑塊可增加IS的風(fēng)險(xiǎn)。動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制是多因素引起的慢性進(jìn)展性免疫炎性疾病[5]，炎癥反應(yīng)可促使斑塊的發(fā)生、發(fā)展和破裂[6]。C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)是反應(yīng)全身炎癥的敏感指標(biāo)，一定程度上能預(yù)測動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥負(fù)擔(dān)[7]，相反，高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)具有抗炎、抗栓、抗氧化的保護(hù)作用。因此，二者聯(lián)合可作為新的炎性標(biāo)記物，但目前關(guān)于C反應(yīng)蛋白與高密度脂蛋白膽固醇比值(C-reactive protein to high-density lipoprotein cholesterol ratio,CHR)與頸動(dòng)脈斑塊易損性的報(bào)道甚少。

本文旨在探討CHR對(duì)頸動(dòng)脈斑穩(wěn)定性的預(yù)測價(jià)值，為IS的臨床診斷及防治提供臨床依據(jù)及思路。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象收集 回顧性納入2019年1月-2020年1月期間在保定市第一中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的急性缺血性腦卒中患者349例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者及家屬知情同意；(2)符合中國急性缺血性腦卒中診治指南[8]2018年(完整版)的腦梗死診斷；(3)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)病年齡18歲以上；(4)均行雙側(cè)頸動(dòng)-靜脈多普勒彩超檢查了解血管斑塊情況;(5)根據(jù)患者癥狀及查體發(fā)現(xiàn)存在局灶性神經(jīng)功能受累陽性體征，經(jīng)頭部CT排除腦出血，經(jīng)磁共振成像彌散加權(quán)像證實(shí)存在新發(fā)梗死灶(<7 d)，且責(zé)任病灶能解釋患者所有的癥狀與體征。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)出血性腦梗死、腦動(dòng)脈炎、瘤卒中、家族性血脂異常、嚴(yán)重感染、惡性腫瘤合并者；(2)有嚴(yán)重的心肝腎功能損害等疾病；(3)2 m內(nèi)曾服用降脂藥和抗驚厥藥；(4)病歷資料不全者；(5)精神病患者；(6)年齡小于18歲需排除。本研究得到保定市第一中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，根據(jù)頸動(dòng)脈彩超結(jié)果分為無斑塊組、穩(wěn)定斑塊組和不穩(wěn)定斑塊組。

1.2 臨床資料收集及生化指標(biāo)測定 完善研究對(duì)象臨床資料收集，包括年齡、性別、血管危險(xiǎn)因素(高血壓、IS、糖尿病、房顫、冠心病、吸煙和飲酒)。對(duì)所有研究對(duì)象均測量體重、身高。所有入選患者在當(dāng)日或次日清晨采集空腹靜脈血，所有受檢研究對(duì)象采用我院日立系列7600全自動(dòng)生化分析儀測定檢測血脂、血常規(guī)、糖化血紅蛋白、空腹血糖、高同型半胱氨酸(Hcy)。美國貝克曼特定蛋白分析系統(tǒng)檢測CRP。計(jì)算出體重指數(shù)(body mass index,BMI)以及CHR。

1.3 頸動(dòng)脈超聲檢查 超聲科專業(yè)醫(yī)生使用美國產(chǎn)飛利浦EPIQ7C彩超儀檢查，患者平臥，充分暴露頸部，自上而下檢查頸總動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈和頸內(nèi)動(dòng)脈，測量頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度(intima-media thickness,IMT)及觀察管腔內(nèi)斑塊情況，根據(jù)《頭頸部血管超聲若干問題的專家共識(shí)(頸動(dòng)脈部分)》[9]，確定IMT<1.0 mm為正常，1.0 mm≤IMT<1.5 mm為內(nèi)膜增厚，IMT≥1.5 mm為斑塊。根據(jù)超聲特征將斑塊分為無回聲、低回聲、等回聲、強(qiáng)回聲及混合性斑塊，其中強(qiáng)回聲斑塊診斷為穩(wěn)定性斑塊，將低回聲、等回聲和不均質(zhì)回聲、混雜回聲及無回聲斑塊診斷為不穩(wěn)定斑塊，將內(nèi)膜增厚或正常統(tǒng)稱為無斑塊。

2 結(jié) 果

2.1 各組臨床資料比較 研究期間共納入349例缺血性腦卒中患者，年齡(62.90±11.12)歲，男性241人(69.05%)，無斑塊53例(15.19%)，穩(wěn)定斑塊43例(12.32%)，不穩(wěn)定斑塊253例(72.49%)。各組間性別、高血壓、既往缺血性腦卒中病史有顯著差異(P<0.05)(見表1)。不穩(wěn)定斑塊組的CHR、CRP、糖化血紅蛋白高于穩(wěn)定斑塊組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與無斑塊組比較，穩(wěn)定斑塊組、不穩(wěn)定斑塊組的年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表1)。

表1 各組患者臨床資料的比較

2.2 C反應(yīng)蛋白、CHR、糖化血紅蛋白對(duì)頸動(dòng)脈斑塊易損性的預(yù)測價(jià)值 繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白預(yù)測頸動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定性的AUC為0.619(0.528～0.711)，最佳截?cái)帱c(diǎn)為5.95(敏感度51.40%，特異度67.40%)；C反應(yīng)蛋白預(yù)測頸動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定性的AUC為0.735(0.658～0.813)，最佳截?cái)帱c(diǎn)為4.61(敏感度50.60%，特異度83.70%);CHR預(yù)測頸動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定性的AUC為0.747(0.672 ～0.821)，最佳截?cái)帱c(diǎn)為2.74(敏感度69.20%，特異度69.80%)(見圖1)。

圖1 C反應(yīng)蛋白、CHR、糖化血紅蛋白預(yù)測頸動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定性的ROC曲線圖

3 討 論

CRP是未來心血管事件的預(yù)測因子[10,11]，在2016年的《歐洲臨床實(shí)踐中心血管疾病預(yù)防指南》被推薦為IIIB級(jí)證據(jù)[12]。CRP通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)，促進(jìn)白細(xì)胞募集、血小板聚集和血管重塑在動(dòng)脈血栓形成中發(fā)揮著重要作用[13]。Kohei等[14]發(fā)現(xiàn)高敏CRP升高與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性相關(guān)。本研究結(jié)果顯示：不穩(wěn)定斑塊組的CRP水平高于穩(wěn)定斑塊組，經(jīng)ROC曲線分析，曲線下面積為0.735，CRP對(duì)頸動(dòng)脈斑塊的易損性有預(yù)測價(jià)值。統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果表明，不穩(wěn)定斑塊組與穩(wěn)定斑塊組性別有顯著差異(P<0.05)。雌激素可能是造成性別差異的原因之一，雌激素可以間接抑制LDL氧化，減少血管內(nèi)皮下LDL的積累以及增加血漿HDL抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[15]。祝剛等[16]納入分析629例卒中高危人群，校正危險(xiǎn)因素后發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白是頸動(dòng)脈粥樣斑塊的發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有學(xué)者[17]稱，糖化血紅蛋白水平升高是通過形成一個(gè)薄的纖維帽而導(dǎo)致了斑塊的不穩(wěn)定性。本研究發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定斑塊組的糖化血紅蛋白水平高于穩(wěn)定斑塊組，但經(jīng)ROC曲線分析，AUC為0.619，小于CRP與CHR的曲線下面積，對(duì)預(yù)測頸動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定性價(jià)值有限。

在動(dòng)脈粥樣斑塊形成過程中，CRP通過抑制一氧化氮生成，損害了內(nèi)皮依賴性血管舒張導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，并促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá)，誘導(dǎo)單核細(xì)胞從M2表型轉(zhuǎn)變?yōu)镸1表型，從而促進(jìn)單核細(xì)胞重新聚集到斑塊中，增加了斑塊的不穩(wěn)定性[13]。HDL-C具有抗栓、抗炎的作用。基于上述機(jī)制看，CHR相較于單一的CRP和HDL-C更能全面得評(píng)估動(dòng)脈血管壁的炎性程度。但目前二者聯(lián)合作為新的炎性標(biāo)記物的相關(guān)研究較少。薛雅芝等[18]將行冠狀動(dòng)脈造影的651例患者作為研究對(duì)象，根據(jù)造影結(jié)果分為冠心病組和非冠心病組，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，CHR與冠心病組Gensini評(píng)分呈正相關(guān)，其值越高，病變程度越重，冠脈不穩(wěn)定事件發(fā)生可能性越大。但是，目前尚無CHR與頸動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定性相關(guān)性的報(bào)道。本研究經(jīng)ROC曲線分析，AUC為0.747，與單一的CRP相比，CHR作為新的循環(huán)生物標(biāo)記物，對(duì)頸動(dòng)脈易損性預(yù)測價(jià)值更高。

本研究存在一定的局限性：(1)樣本量較小，不能完全代表總體人群；(2)斑塊穩(wěn)定性可以通過超聲技術(shù)檢測，但其結(jié)果易受到主觀因素的干擾；(3)研究人群為急性缺血性腦卒中患者，相對(duì)于正常人群，CHR對(duì)頸動(dòng)脈斑塊的不穩(wěn)定性的預(yù)測價(jià)值無法定論。綜上所述，CHR對(duì)頸動(dòng)脈斑塊的易損性具有較高的預(yù)測價(jià)值，對(duì)評(píng)估卒中風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。