低溫治療對于驚厥性癲癇持續狀態的有效性及安全性

張 宇綜述， 劉 凌審校

癲癇持續狀態是神經科常見的危急重癥，具有極高的病死率、致殘率，積極、迅速、有效地控制癲癇發作是挽救患者生命、改善其預后的關鍵。驚厥性癲癇持續狀態的新定義為[1]，持續性臨床癲癇發作大于5 min或期間反復發作，但意識水平不能恢復基線。常規抗癲癇藥物對大部分驚厥性癲癇持續狀態有效，但仍有部分驚厥性癲癇持續狀態患者不能得到有效控制，成為難治性驚厥性癲癇持續狀態[1]，即癲癇發作通常大于60 min，對二線藥物治療無效，需全身麻醉治療。對于常規藥物治療無效的驚厥性癲癇持續狀態患者可考慮使用非藥物治療，包括生酮飲食、低溫治療、電休克治療等[2,3]。低溫療法是一種以物理方法將患者的體溫降低到預期水平而達到治療疾病目的的方法，不僅具有調節腦血流、降低腦氧代謝率和改善細胞能量代謝、減少興奮性氨基酸的釋放、減少氧自由基的生成、減少細胞內鈣超載，而且有增加神經元泛素的合成、減少神經元壞死和凋亡、促進細胞間信號傳導的恢復、減少腦梗死的面積、減輕腦水腫和降低顱內壓等作用，同時低溫對血壓、血氧分壓、二氧化碳分壓、血pH值和血糖無影響[4,5]。因此，在心臟驟停、新生兒低氧性腦病、創傷性腦損傷(TBI)和卒中顱內壓控制等被大量使用[6,7]。有大量研究及文獻報道低溫治療可以減少難治性驚厥性癲癇持續狀態患者癲癇的發作頻率，改善預后。同時，也有研究證實低溫治療有誘發心律失常、凝血機制障礙等嚴重并發癥，對患者生命及預后造成威脅[4,5]。所以，評價低溫治療對于驚厥性癲癇持續狀態的有效性及安全性至關重要。本研究旨在系統回顧低溫治療驚厥性癲癇持續狀態患者癲癇發作頻率及長期預后的有效性及安全性，為驚厥性癲癇持續狀態患者的治療提供更多的思路及方法，為其臨床應用提供新的證據。

1 低溫治療概述

在目前使用低溫治療的研究中，實現低溫的技術包括：外部冷卻冰毯和血管內降溫裝置，有研究就兩項技術進行了比較，結果顯示血管內降溫對溫度控制更加精確，但外部冷卻冰毯在基層醫院更易得到實施[8]。低溫可以分為3個層次：輕度(34 ℃～35.9 ℃);中度(32 ℃～33.9 ℃);中-深度(30 ℃～31.9 ℃)。目前可以獲得的可以成功終止癲癇發作的溫度是不明確的，最常見的目標溫度為33 ℃，為中度低溫，上述研究中低溫療法的目標溫度各不相同，范圍從30 ℃～36 ℃。常見的溫度監測點為膀胱和鼻腔，膀胱更加準確，但鼻腔監測更易實施。達到目標溫度的時間范圍、恢復正常體溫的時間范圍、在實施低溫前患者治療驚厥性癲癇持續狀態時間、使用抗癲癇藥物數量、低溫持續時間等因素均不確定。

最新一項歐洲多中心的隨機對照實驗將低溫持續24 h與48 h進行對比，結果顯示，48 h低溫治療在6個月神經預后不優于24 h，副作用及ICU住院時間48 h組多于24 h組，且更長時間的低溫治療可抑制凝血酶的生成[9]。

2 低溫治療與驚厥性癲癇持續狀態

2.1 低溫治療驚厥性癲癇持續狀態的機制 目前，關于低溫治療驚厥性癲癇持續狀態的機制主要集中在低溫的抗癲癇作用和腦保護作用。低溫治療的抗癲癇作用是基于分子水平的多種變化，包括通過鉀離子交換的改變，阻礙動作電位的傳播；阻斷或減緩細胞內Ca離子的流動，減輕線粒體功能障礙，防止脫氧核糖核酸(DNA)損傷，降低自由基產生和脂質過氧化，抑制炎癥反應和細胞因子釋放，降低缺血引起的毛細血管通透性；低溫條件下，突觸前興奮性神經遞質釋放減少，這些對于癲癇發作終止是有利的[10]。有動物實驗研究顯示低溫的神經保護作用機制是海馬中的GLUR-1、GLUR-2和mGLUR1-α共同參與癲癇持續狀態后神經元損傷的形成,亞低溫通過下調GLUR-1mRNA和蛋白表達,上調GLUR-2蛋白表達,下調mGLUR1-αmRNA和蛋白表達,減少神經元損傷[11]。同時，低溫可以對抗血腦屏障和血管滲透性的增加，從而減輕癲癇發作時的腦水腫。在慢性癲癇大鼠模型中，誘導驚厥性癲癇持續狀態發作后與(37±0.6)℃的體溫相比，(30±0.6)℃低溫下的腦水腫明顯減少，癲癇活動復發少[12]。此外，低溫可以減緩新陳代謝，抑制驚厥性癲癇持續狀態期間的神經元壞死和異常放電，減少NO及其產物的釋放[10,13]，調控細胞表面NMDA受體的表達[14]。

2.2 低溫治療減少難治性驚厥性癲癇持續狀態癲癇發作頻率的證據 研究報道約15%的驚厥性癲癇持續狀態患者可進展為難治性驚厥性癲癇持續狀態，同時有研究顯示難治性驚厥性癲癇持續狀態患者的住院死亡率為31.75%，出院后預后不佳者占76.19%，因此快速終止難治性驚厥性癲癇持續狀態的發作對改善驚厥性癲癇持續狀態患者的預后尤為重要。低溫治療是難治性驚厥性癲癇持續狀態重要的非藥物治療方法，大量的綜述、指南及專家共識中推薦了對于難治性驚厥性癲癇持續狀態患者可酌情使用低溫治療。2015年中國神經重癥低溫治療專家共識中指出，難治性驚厥性癲癇持續狀態患者因病情嚴重可以考慮低溫治療(C級推薦)[7]。2017年法國ICU目標體溫管理指南中提出對于難治性及超級難治性驚厥性癲癇持續狀態患者，可行低溫治療，建議的目標溫度為32 ℃～35℃，以控制癲癇發作(專家意見)[6]。1969年，Vastola[15]首次報道了低溫治療難治性驚厥性癲癇持續狀態的案例，但治療效果不佳。隨后的幾個小規模案例中Czeisler[16]對低溫治療難治性驚厥性癲癇持續狀態的結果未做闡述，Orlowski[17]、Corry[13]、Guilliams[18]、Hakimi[19]、Lin[20]、Svoronos[21]等人共22例患者的研究中有14例驚厥性癲癇持續狀態患者癲癇發作得到控制，腦電圖顯示爆發抑制或無發作，8例治療失敗，證明低溫治療能減少難治性驚厥性癲癇持續狀態患者癲癇發作頻率。但是，這些公布的研究病例數少，且沒有用未使用低溫治療患者做對照，因此沒有足夠證據證明低溫治療減少難治性驚厥性癲癇持續狀態患者癲癇發作頻率的有效性。Ren[22]等人在2015年對5例難治性驚厥性癲癇持續狀態患者進行了前瞻性的研究，首次描述了使用靜脈麻醉聯合早期低溫治療難治性驚厥性癲癇持續狀態，5例患者中2例發作終止，3例發作減少，且在復溫后無癲癇發作反彈。發病90 d后，2例患者從嚴重殘疾恢復正常，1例患者90 d后出現癥狀性癲癇，1例患者因未知原因出現心臟驟停。所以，作者認為早期低溫和靜脈麻醉相結合是治療難治性驚厥性癲癇持續狀態的安全有效方法，可以改善預后。

2014年Yang[5]等人對低溫治療和電休克治療用于難治性驚厥性癲癇持續狀態進行了系統綜述，表明低溫療法是值得臨床試驗和探索的有益方法。2015年，Frederick等人[4]分析了對使用低溫療法治療難治性驚厥性癲癇持續狀態的文獻及其對癲癇發作控制的影響，得出低溫療法對于難治性驚厥性癲癇持續狀態的證據為牛津4級，GRADE D。2017年Legrield等人[23]在難治性驚厥性癲癇持續狀態新進展的綜述中提到：低溫治療仍需要進行大型臨床試驗，臨床工作中應該避免體溫過高，建議采用目標體溫管理策略作為神經保護策略(見表1)。

2.3 低溫治療對于驚厥性癲癇持續狀態預后的證據 2017年來自法國的Legriel等人[24]首次發表了多中心共270例驚厥性癲癇持續狀態合并機械通氣的危重病患者，隨機給予低溫治療(32 ℃～34 ℃共24 h)聯合標準治療，主要結局指標為90 d良好預后(GOS評分為5分，該量表1分表示死亡，5分表示最小神經功能缺損)的比例，次要結局指標包括90 d時的死亡率，第一天后發展至腦電圖確診的驚厥性癲癇持續狀態、難治性驚厥性癲癇持續狀態、90 d后患者功能后遺癥。結果發現低溫組和對照組90 d預后良好的比例分別為49%(138例患者中有67例GOS評分5分)和43%(130例患者中有56例GOS評分5分)。低溫組的EEG證實驚厥性癲癇持續狀態進展率低于對照組(11%vs 22%;優勢比為0.40;95%CI為0.20～0.79;P= 0.009) ，但其他次要結局包括90 d死亡率、第一天發展為難治性和超級難治性驚厥性癲癇持續狀態、以及90 d后患者功能后遺癥等組間差異無統計學意義。所以作者認為與標準治療相比，驚厥性癲癇持續狀態誘導性低溫聯合標準治療并不能顯著改善患者90 d預后，且低溫組的不良事件比對照組發生率更高(見表1)。

表1 納入研究的基本信息(Rcs,回顧性隊列研究;Rct,隨機對照研究；h：小時；d：天；GOS：格拉斯評分)

3 低溫治療對于治療癲癇持續狀態的不良反應

3.1 低溫治療的不良反應 低溫治療的不良反應包括深靜脈血栓形成、感染、非血流動力學顯著性心律失常、腸穿孔、腸缺血壞死、酸中毒、電解質紊亂，這些不良反應大多可以在治療過程中糾正。有研究表明，隨著低溫持續時間的延長，發生不良反應的風險越高[2,5]。盡管上述研究涉及到并發癥的較少且大多數并發癥能在治療過程中得到及時糾正治療，但仍需要對其高度重視。低溫治療的常見并發癥包括寒顫、低鉀血癥、肺炎、胃腸動力障礙、應激性高血糖、低蛋白血癥、心律失常和下肢深靜脈血栓等，嚴重時會危及患者生命，所以對于嚴重的、難以控制的并發癥須提前復溫，且需對可能會出現的并發癥預先處理。這些副作用及不良反應表明以下情況是低溫治療的禁忌證：免疫抑制、血流動力學不穩定、懷孕、凝血功能障礙、嚴重感染、嚴重的全身性疾病、具有麻醉禁忌等[2,5]。

3.2 臨床運用低溫治療的局限性 臨床上對驚厥性癲癇持續狀態患者實行低溫治療的主要限制因素之一是其復雜性。全身低溫治療的并發癥包括但不限于：靜脈血栓形成、感染率增加、心律失常顯著增加、電解質紊亂和凝血病，這些并發癥增加了患者的預后不良。低溫治療的方式包括外部冷卻冰毯和血管內降溫裝置，優缺點各有不同，低溫方式的選擇、低溫治療持續的時間、低溫的目標穩定、復溫的時間都需要更多的研究提供最優的選擇。且大多數研究所納入的患者在使用低溫治療的同時使用了靜脈麻醉藥品，甚至部分患者同時會使用一種或多種的抗癲癇藥物，因此上述結論可能僅僅反應低溫治療與靜脈麻醉藥品或抗癲癇藥物聯合使用的效果，結果解釋需謹慎。

4 結 論

低溫治療可能減少難治性驚厥性癲癇持續狀態癲癇發作頻率，但對驚厥性癲癇持續狀態遠期預后沒有顯著意義，且在治療過程中存在一定的副作用。因此，對于難治性驚厥性癲癇持續狀態患者，靜脈麻醉或多種抗癲癇藥物仍不能控制其發作時，低溫治療可能成為替代或補充治療的重要方法。需要進一步更多數據的對照研究來證實低溫治療對于驚厥性癲癇持續狀態的有效性及安全性。