同種異體肝移植術(shù)后合并抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

宋 良， 張 津， 付勝奇， 張淑玲， 劉海濤

肝移植是治療晚期肝病的最佳方法之一，但肝移植術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率為9%～42%，術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥常見的有腦血管疾病、中樞系統(tǒng)感染、滲透性脫髓鞘綜合征、可逆性后部腦病綜合征等[1,2]。抗接觸蛋白相關(guān)蛋白-2(contactin associated proteinlike 2，CASPR2) 主要表現(xiàn)為自身免疫性腦炎/邊緣性腦炎和Morvan綜合征，后者是一種罕見的疾病，包括自主神經(jīng)損害、周圍神經(jīng)過度興奮和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害[3]。但肝移植術(shù)后合并抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎的病例尚未見報(bào)道，現(xiàn)將我院近期收治的1例患者報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，男性，33歲，因“肝移植術(shù)后意識障礙3 m，加重1 m”于2020年7月15日入住我院器官移植科。2020年3月21日患者無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢無力、行走困難，外院行頸髓、胸髓MRI未見明顯異常，肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶1259 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶896 U/L，在外院按“肝性脊髓病”治療較差，轉(zhuǎn)入我院器官移植科。既往史：患“慢性乙型肝炎、肝硬化、食管胃底靜脈曲張”12 y，先后行“脾栓塞”及 “胃鏡下食管胃底靜脈曲張硬化劑注射術(shù)”。1 y前行“經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔靜脈分流術(shù)”。2020年4月9日因“肝衰竭”行“異體肝移植術(shù)”，手術(shù)順利，術(shù)中無血壓波動、麻醉異常、嚴(yán)重失血等，術(shù)后應(yīng)用他克莫司膠囊 2 mg bid及甲潑尼龍片50 mg/d治療，術(shù)后第2天肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶147 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶86 U/L，白蛋白33.6 g/L。術(shù)后第3天出現(xiàn)譫妄，答非所問，給予奧氮平、激素減量(甲潑尼龍片40 mg/d)對癥治療，患者逐漸出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍，言語不清，伴發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.3 ℃，給予抗感染治療效差。頭部CT：未見異常。請神經(jīng)內(nèi)科會診查體：意識模糊，言語不能，表情淡漠，反應(yīng)遲鈍，雙上肢肌力5級，肌張力正常，雙下肢肌力2級，肌張力增高，四肢腱反射(-)，雙巴氏征陰性。頭部MRI(術(shù)后第4天)：未見異常(見圖1A、B)。診斷考慮：(1)顱內(nèi)感染？(2)免疫介導(dǎo)相關(guān)性腦炎？(3)代謝性腦病？完善腰穿檢查：顱內(nèi)壓160 mmH2O；腦脊液蛋白定量51.55 mg/dl。CSF常規(guī)、生化正常，一般細(xì)菌涂片、真菌涂片、隱球菌涂片、結(jié)核分枝桿菌涂片均陰性。血清、腦脊液病毒全套、自身免疫性腦炎抗體、寡克隆帶均為陰性。血細(xì)胞分析：白細(xì)胞14.38×109/L，中性粒細(xì)胞百分比82.1%；C-反應(yīng)蛋白32.7 mg/L；血沉41 mm/h；肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶121 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶78 U/L，白蛋白30.8 g/L。風(fēng)濕免疫全套均陰性。腫瘤標(biāo)記物未見明顯異常。給予抗病毒、激素沖擊、免疫抑制劑(他克莫司膠囊 2 mg bid 鼻飼)治療。2020年4月18日(術(shù)后10 d)意識障礙較前加重，發(fā)熱較前無明顯變化，伴面部及雙上肢不自主肌顫搐。腦電圖提示輕度異常。加用靜注人免疫球蛋白20 g，連用5 d，沖擊治療，及抗癲癇對癥處理較差。2020年4月26日(術(shù)后第17天)逐漸出現(xiàn)淺昏迷，轉(zhuǎn)ICU行氣管切開，聯(lián)合抗感染+抗病毒等治療。2020年4月29日(術(shù)后第20天)再次靜注人免疫球蛋白20 g沖擊治療后逐漸好轉(zhuǎn)。2020年5月5日(術(shù)后第28天)查體：意識清楚，輕度煩躁不安，氣管切開狀態(tài)，可見鬼臉動作，雙上肢屈曲樣不自主運(yùn)動，雙下肢痛刺激可見屈曲動作，四肢肌強(qiáng)直，腱反射(-)，雙側(cè)巴氏征陰性。頭部CT(術(shù)后第28天)：雙側(cè)皮質(zhì)下、側(cè)腦室旁低密度影，左側(cè)為主(見圖1C、D)。2020年5月10日(術(shù)后第32天)出院后轉(zhuǎn)至鄭州某醫(yī)院康復(fù)科行高壓氧、康復(fù)治療，期間甲潑尼龍片停用，于2020年7月11日患者逐漸出現(xiàn)昏睡，伴發(fā)熱、嘔吐，診斷為 “腸梗阻”，轉(zhuǎn)入普外科，給于胃腸減壓、抗感染、營養(yǎng)支持等治療，嘔吐緩解，但意識障礙逐漸加重。神經(jīng)內(nèi)科會診查體：去皮質(zhì)狀態(tài)，左上肢不自主肌搐顫，余肢體肌力0級，肌強(qiáng)直，腱反射(-)，雙側(cè)巴氏征陰性。2020年7月15日家屬要求轉(zhuǎn)入我院，頭部MRI(術(shù)后第68天)：DWI示左側(cè)側(cè)腦室旁高信號，F(xiàn)LAIR序列示雙側(cè)額顳頂葉皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)彌漫性高信號，左側(cè)為主(見圖1E～H)；頸髓+胸髓MRI：T2像示未見異常(見圖1 I～J)。腰穿檢查：顱內(nèi)壓76 mmH2O；腦脊液蛋白定量42.87 mg/dl，血清、腦脊液病毒全套、寡克隆帶、AQP-4均為陰性。CSF-CASPR2抗體陽性(1∶320)。血-CASPR2抗體陽性(1∶200)。最終診斷：(1)抗CASPR2抗體陽性自身免疫性腦炎；(2)同種異體肝移植術(shù)后。再次給予激素沖擊、免疫抑制劑及營養(yǎng)支持等治療，期間出現(xiàn)發(fā)熱、肺部感染合并癲癇發(fā)作，頭部CT(術(shù)后第78天)：示雙側(cè)額顳頂葉彌漫性低密度影，以左側(cè)為主(見圖1K～M)。患者于2020年8月5日逐漸意識清楚，左上肢不自主肌搐顫明顯緩解，左側(cè)肢體肌力約4-級，右側(cè)肢體肌力2級，四肢肌張力增高，右側(cè)為著，腱反射(-)，雙側(cè)巴氏征陽性。頭部MRI(術(shù)后第89天)：DWI示左側(cè)側(cè)腦室旁略高信號影，F(xiàn)LAIR示雙側(cè)額顳頂葉皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)彌漫性高信號較前明顯好轉(zhuǎn)(見圖1 N～Q)。患者轉(zhuǎn)康復(fù)醫(yī)學(xué)科進(jìn)一步康復(fù)治療，并給于甲潑尼龍片60 mg/d、他克莫司膠囊3 mg bid 鼻飼等支持、對癥治療。

圖1 A、B：頭部MRI(術(shù)后第4天)：未見異常；C、D：頭部CT(術(shù)后第28天)：雙側(cè)皮質(zhì)下、側(cè)腦室旁低密度影，左側(cè)為主；E～H：頭部MRI(術(shù)后第68天)：DWI示左側(cè)側(cè)腦室旁高信號，F(xiàn)LAIR序列示雙側(cè)額顳頂葉皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)彌漫性高信號，左側(cè)為主，I、J：頸髓+胸髓T2像示未見異常；K～M：頭部CT(術(shù)后第78天)：雙側(cè)額顳頂葉彌漫性低密度影，以左側(cè)為主；N～Q：頭部MRI(術(shù)后第89天)：DWI示左側(cè)側(cè)腦室旁略高信號影，F(xiàn)LAIR示雙側(cè)額顳頂葉皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)彌漫性高信號較前明顯好轉(zhuǎn)

2 討 論

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)是由于免疫介導(dǎo)的針對神經(jīng)元內(nèi)以及細(xì)胞表面抗原繼而導(dǎo)致的各種臨床癥狀。電壓門控鉀離子通道(voltage-gated potassium channel，VGKC)復(fù)合物的抗體根據(jù)其抗原靶點(diǎn)分為3類：富含亮氨酸的神經(jīng)膠質(zhì)瘤滅活蛋白1( leucine-rich glioma-inactivated 1，LGI1)，CASPR2或兩者都不存在[4]。CASPR2是一種神經(jīng)元細(xì)胞粘附分子，由染色體7q35上的CNTNAP2基因編碼，在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)軸突上均有表達(dá)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要表達(dá)于丘腦背側(cè)、尾狀核、殼核、杏仁核邊緣系統(tǒng)和小腦顆粒層神經(jīng)元的軸突。CASPR2抗體亞型為IgG4，通過針對CASPR2的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，其n端盤狀蛋白和層粘連蛋白γ1結(jié)構(gòu)域?yàn)橹饕形稽c(diǎn)，導(dǎo)致鉀離子通道的分布，從而導(dǎo)致傳導(dǎo)和/或復(fù)極化異常[5]。

抗CASPR2抗體陽性相關(guān)腦炎主要核心癥狀包括[6]：認(rèn)知障礙、癲癇、共濟(jì)失調(diào)、周圍神經(jīng)損害、自主神經(jīng)功能障礙、神經(jīng)性疼痛、體重減輕等。19%患者合并有腫瘤病史，常見腫瘤有胸腺瘤、肺腺癌、乙狀結(jié)腸癌；少數(shù)患者可合并重癥肌無力。近年來也有文獻(xiàn)報(bào)道慢性炎癥性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)病、吉蘭-巴雷綜合征、多發(fā)性硬化、運(yùn)動神經(jīng)元病等患者中也可見到CASPR2抗體陽性[5,7]。CASPR2抗體陽性相關(guān)腦炎病情發(fā)展和病程通常慢于其他抗體自身免疫性腦炎[5,8]。

Bien等[9]認(rèn)為血清學(xué)CASPR2抗體滴度>1∶200具有診斷意義；CSF檢測的敏感性低于血清檢測，而高齡是血清CASPR2-IgG陽性患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的預(yù)測指標(biāo)。血清CASPR2抗體陽性患者腦脊液檢測結(jié)果中約有78%患者可表現(xiàn)為正常，部分患者可表現(xiàn)為細(xì)胞計(jì)數(shù)增高及蛋白增高[10]。Rada[11]研究表明，CASPR2抗體滴度變化與臨床表現(xiàn)不成比例，抗體滴度可在臨床恢復(fù)期再次上升，或者抗體滴度下降晚于臨床高峰期。其典型影像學(xué)表現(xiàn)為顳葉內(nèi)側(cè)在T2序列上為高信號，海馬萎縮，后期可亦出現(xiàn)內(nèi)側(cè)顳葉或海馬硬化。FDG-PET常表現(xiàn)為顳葉代謝減退，也可表現(xiàn)為額葉代謝減退、顳葉高代謝或者正常[10,11]。

臨床上常用治療方法包括大劑量皮質(zhì)類固醇、靜脈注射免疫球蛋白或血漿交換，其中，糖皮質(zhì)激素是CASPR2-IgG陽性患者最有效的治療方法之一[12]。同時(shí)，對于類固醇和免疫球蛋白等一線免疫療法有耐藥性或不耐受的患者，亦可以給予妥珠單抗治療[13]。對不同類型抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎患者激素減量應(yīng)個(gè)體化，激素減量過快病情容易復(fù)發(fā)[14]。

本例患者為青年男性，急性起病，為肝衰竭并同種異體肝移植術(shù)后，存在自身免疫功能障礙，術(shù)后出現(xiàn)意識障礙、精神行為異常、認(rèn)知功能障礙，逐漸出現(xiàn)肌搐顫、肌強(qiáng)直等周圍神經(jīng)過度興奮表現(xiàn)，發(fā)病初期因臨床表現(xiàn)不典型，影像學(xué)正常，抗CASPR2抗體陰性，早期診斷困難導(dǎo)致激素及免疫抑制劑應(yīng)用不規(guī)范，病情進(jìn)一步進(jìn)展出現(xiàn)嚴(yán)重意識障礙、影像學(xué)提示大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下彌漫性損害，考慮自身免疫性腦炎可能大，再次進(jìn)行了腦脊液和血液相關(guān)抗體檢測，使患者最終得以確診，遺憾的是因延誤診斷導(dǎo)致患者最終預(yù)后較差。治療過程中，盡管肝移植后給予他克莫司免疫抑制劑治療，仍出現(xiàn)了抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎，我們猜想因他克莫司預(yù)防實(shí)體器官移植后自身免疫是通過減少T細(xì)胞活化來發(fā)揮作用，而抗CASPR2受體腦炎的發(fā)病機(jī)制主要是IgG4 通過抑制蛋白相互作用所致[15]。

我們認(rèn)為對癥狀表現(xiàn)為急性或亞急性起病的認(rèn)知功能障礙、精神行為異常、癲癇發(fā)作的患者，臨床在排除顱內(nèi)感染后，高度懷疑自身免疫性腦炎時(shí)，應(yīng)盡早反復(fù)送檢腦脊液和血清檢查自身免疫性腦炎相關(guān)抗體，以提高抗體陽性率，因?yàn)樵缙谠\斷和治療是改善抗CASPR2抗體相關(guān)腦炎預(yù)后的主要因素。