父系遺傳的亨廷頓病臨床特征及家系分析

周麗華， 徐武華， 匡祖穎， 葉錦龍， 潘夢秋， 劉寶珠， 王展航

亨廷頓病(Huntington disease，HD)是一種臨床較為罕見的，以舞蹈癥狀、認知障礙和精神行為異常為臨床特征的常染色體顯性遺傳性中樞神經變性疾病[1]。目前認為，位于4號染色體上的IT15基因內CAG三核苷酸重復序列出現了異常擴增，導致其編碼多聚谷氨酰胺的毒性增加，主要累及紋狀體、大腦皮質等腦區[2～4]。大多數HD患者中年起病，且癥狀較為典型，而青少年起病者缺乏典型癥狀[5]。目前國內較少臨床研究專注父系遺傳患者的臨床特征，由于本病的癥狀演變呈漸進性，且缺乏有效的治療手段，早期確診，有助于父系遺傳的HD患者家系中有婚育需求的無癥狀成員的優生優育。

1 資料與方法

1.1 研究對象 廣東三九腦科醫院2010年-2020年期間參照中華醫學會亨廷頓病的診斷與治療指南[6]共收治的26例HD患者，分別來自5個家系。首先依據家族史、舞蹈癥、認知和精神行為癥狀做出臨床診斷，并對無家族史、或癥狀不典型者進行IT15基因測序診斷。男性13例，女性13例，年齡24～66歲(31.71±15.42)。最后納入本研究的5例有癥狀患者均為經基因測序的確診患者，1例為無癥狀患者，來自于對先證者家屬的基因篩查。 本研究獲得所有受試者的同意并通過了廣東三九腦科醫院倫理委員會的審核。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集上述6例患者及其家系成員的詳細臨床和人口資料，包括人口信息、病史、體格檢查、頭部影像資料，以及患者首診時的運動癥狀評估(unified Huntington’s disease rating scale，UHDRS)、簡易智力狀態檢查量(Mini-mental state examination,MMSE)、蒙特利爾認知量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)、漢密爾頓焦慮量(Hamilton anxiety scale，HAMA)、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD)和日常生活能力評估量表(activity of daily living scale,ADL)評估結果，并繪制完整的家譜圖。

1.2.2 基因測序 IT15基因胞嘧啶-腺嘌呤-鳥嘌呤-三核苷酸(CAG)重復序列測定：抽取外周靜脈血5 ml送至廣州金域臨床檢驗中心，運用熒光修飾標記的引物，進行基因片段分析，檢測IT15基因。

1.2.3 統計學分析 應用SPSS 17.0對符合正態分布的雙變量進行Pearson直線相關分析，不符合正態分布的雙變量進行Spearman秩相關分析，檢驗水準α=0.05。

2 結 果

2.1 一般情況 本研究收錄的5個HD家系中，有5例已發病的HD患者以及1例臨床癥狀前患者，均通過基因測序確診，其余家系中患病成員根據其陽性家族史以及臨床癥狀做出臨床診斷。5例經臨床特征及基因確診者均為女性，成年發病，起病年齡為30歲～55歲不等，平均病程為(3.60±2.70)y，另1例為24歲未婚未育的癥狀患者(見表1)。

2.2 家系圖譜分析結果 6例患者均有明確的家族史。在圖中的5個家系中，(1)家系A有4代，共發現6例患者(男3女3)。第三代現癥患者2例，男性為臨床診斷患者，女性為經基因測序確診的先證者。第一代發病年齡為50歲;第二代平均起病年齡40歲左右;第三代平均起病年齡30歲左右。(2)家系B有4代，共發現10例患者存在典型舞蹈癥狀(男5女5)，其中1例為經基因測序診斷的先證者和1例無癥狀的育齡期未婚女性患者，現癥者共3例。第一代起病年齡為55歲;第二代平均起病年齡45歲;第三代平均起病年齡40歲。(3)家系C有5代，共發現2例女性患者。第二代起病年齡為48歲;第三代起病年齡46歲。(4)家系D有3代，共發現4例患者(男3女1)，其中現癥者3例，第一代起病年齡為60歲;第二代平均起病年齡45歲左右。(5)家系E有4代，共發現4例患者(男2女2)，其中現癥者3例，第二代起病年齡為56歲，第二代平均起病年齡50歲。家系分析發現，上述患者均為父系遺傳，且發病年齡均存在典型的逐代提前的早現現象(見圖1)。

2.3 IT15基因檢測結果 5例現癥患者和1例無癥狀患者的CAG重復次數在42～53次之間(46.33±4.41)，提示發生了靶基因的動態突變(見圖2)，由此確診。

圖2 ①～③分別為先證者1、無癥狀者及先證者2的IT15基因檢測結果

2.4 臨床特點及其與IT15基因CAG重復次數相關性分析 6例父系遺傳的女性患者的人口、家系和詳細的臨床資料(見表1及圖1)。其中：(1)先證者1來自家系A ，首發癥狀為明顯的舞蹈癥狀，伴輕度的認知障礙(MMSE=24分)。其妹約20歲左右發病，首發癥狀與其相似，但因嚴重抑郁在發病后2 y即自殺身亡。(2)先證者2來自家系B，首發癥狀為反應遲鈍和中度的認知障礙(MMSE=14分)，首診時缺乏明顯的舞蹈癥狀，本研究唯一的無癥狀患者即為其女兒。(3)先證者3來自家系C，首發癥狀為舞蹈癥伴有輕度認知障礙(MMSE=21分)。(4)先證者4來自家系D，首發癥狀為舞蹈癥狀，伴有輕度認知障礙(MMSE=24分)。其兩個弟弟分別于40歲(45歲死亡)和48歲發病(58歲死亡)，且死亡原因均為不慎摔倒，后因繼發性肺部感染，死于呼吸衰竭。(5)先證者5來自家系E，首發癥狀為舞蹈癥伴有中度認知障礙(MMSE=19分)，其父親56歲發病，以舞蹈癥狀為主，已過世。目前仍在世的姐姐和堂哥約50歲左右發病，均有舞蹈癥，目前病程均已超過10 y，生活尚能自理。進一步的相關性分析發現：盡管在趨勢上，隨著CAG重復次數增多，發病年齡越小，但兩者之間缺乏有統計學顯著性意義的相關性(r=-0.384,P=0.453)；ADL評分與UHDRS舞蹈癥評分之間存在顯著的負相關關系(r=-0.946,P=0.004)，但與 MMSE評分、MoCA 評分之間缺乏有統計學意義的關聯(r=0.522,P=0.288；r=0.483,P=0.332)。

圖1 家系A～E家系圖譜

表1 6例父系遺傳女性HD患者的臨床資料

2.5 頭部影像表現 分別來自家系B、D、E先證者的頭部MRI檢查結果均顯示不同程度的腦萎縮(腦溝裂增寬，側腦室擴大)，尤其是殼核和尾狀核萎縮明顯(見圖3紅色箭頭所指)。

圖3 部分先證者的頭部MR檢查結果

3 討 論

目前認為，正常人的CAG重復序列的數目為≤26次，≥40次者100%罹患HD[7,8]。大多數國內外研究顯示，發病年齡與CAG重復次數呈負相關[9,10]，并可作為發病年齡的獨立預測因子，但并未得到所有研究結果的證實。

與其他臨床研究略有不同的是，本研究納入的均為父系遺傳的女性患者。早先的研究表明[11]，父系遺傳的HD患者發病年齡較母系遺傳者更早，且CAG重復次數較后者更多，而本組患者的家系分析發現，均系父系遺傳方式，且存在著明顯的子代的發病年齡較上代提前的早現現象(見圖1)，與大多數觀察結果高度一致[7～10]。盡管本組患者也呈現出CAG重復次數越多，發病年齡越早的趨勢，但統計學分析并未得出兩者之間的顯著關聯(P>0.05)，這一結果雖有異于大多數研究結果，但與LEE等[10]的觀察基本一致。

我們認為，一方面與本研究樣本較小有關；另一方面也與HD在病理機制和臨床表型仍存在一定的異質性有關[9]。值得注意的是，盡管國內學者王育新等[12]在29例(男17女12)非完全父系遺傳的HD患者樣本中也觀察到CAG重復次數與發病年齡之間的負相關現象，但進一步的分析卻發現，這一規律只適用于36%患者，因此，我們認為，CAG重復次數尚不足以成為預測HD發病年齡的唯一指標，可能還與其他修飾基因和環境因素存在一定的關聯[10,12,13]。

眾所周知，舞蹈癥是HD最典型，也是最常見的臨床特征。但也有學者認為，非運動癥狀的出現時間很可能早于運動癥狀[14,15]。如表1所示，本組患者幾乎無一例外存在不同程度的精神行為異常，主要表現為焦慮、抑郁、易激惹等，還有多名先證者家族中的HD患者成員因重度抑郁而自殺身亡。必須指出的是，盡管表1中的無癥狀者缺乏任何運動癥狀，但已表現出易激惹的精神特征，也間接佐證了這一觀點。另外，本組5例HD患者中雖有4例以典型的舞蹈癥狀為首發癥狀，但仍有1例(先證者2)以明顯的認知障礙為主訴就診，鑒于該病為罕見病，且存在起病隱襲和漸進性發展特點，臨床上對于以非運動癥狀為首發或為突出臨床表現的疑似患者應高度警惕，詳細的病史詢問、體格檢查、家系分析、全面的神經心理學和認知能力評估將有助于減少不必要的誤診和漏診，而基因測序則是確診和提前發現HD的最佳手段。本組唯一的無癥狀患者為先證者2的女兒，正是通過基因篩查而確診，鑒于該病的顯性遺傳性和高致死性，我們認為，為了中止該基因的遺傳鏈，應大力提倡對所有HD患者家族成員，尤其是有婚育需求的家族成員的HD基因篩查。

未經治療的HD患者平均病程大約15～20 y，大多數患者死于自殺、骨折、肺部感染、營養不良等各種并發癥，因此，ADL評估對于預測患者至關重要，也直接左右對患者的日常生活照料和心理支持的強度。

本組患者的相關性分析結果顯示：ADL評分(Barthel指數)與UHDRS量表舞蹈癥評分呈顯著負相關(r=-0.946,P=0.004)，但與MMSE、MoCA 評分雖然均存在一定的正相關關系，但關聯程度并未達到顯著性統計學意義(r=0.522,P=0.288；r=0.483,P=0.332)，這一結果可能與本組患者均為因父系遺傳而發病年齡偏小有關，在一定程度上也符合HD的臨床自然進程[15]。

綜上所述，本組經基因測序確診的父系遺傳女性HD患者均存在明顯的遺傳早現現象，所有患者(包括無典型運動癥狀的HD基因攜帶者)均存在程度不等的精神行為學異常和/或認知改變,應引起臨床高度關注，并積極推廣對疑似患者的靶基因測序檢查。