腦白質疏松與自發(fā)性腦出血早期血腫擴大的相關性研究

付開磊， 李進偉， 陳欣欣， 田 力， 薛維爽

腦出血(intracerebral hemorrhage,ICH)是指原發(fā)性非外傷性腦實質出血，主要原因是高血壓性腦出血，少數為淀粉樣變性及不明原因的腦出血。腦出血的發(fā)病率為(12～15)/10萬人年，腦出血病情兇險，其死亡率及致殘率均高于其他類型腦卒中。研究表明腦出血病理過程主要包括血腫形成、血腫擴大及腦出血后繼發(fā)性腦損傷，其中繼發(fā)性腦損傷主要為神經元凋亡及血腫周圍水腫(perihematoma edema，PHE)形成[1]。腦白質疏松(leukoaraiosis，LA)是由Hachinski 教授等1987年提出的一個影像診斷術語，用以描述腦室周圍或皮質下(半卵圓中心)區(qū)CT上的低密度或磁共振T2像上的高信號的邊界不清的白質病變[2]。既往認為LA是老年人中常見良性影像學表現，隨著研究深入，目前認為LA并非單純良性病變，而是與認知功能障礙、姿勢步態(tài)異常、尿失禁等臨床癥狀密切相關[3]。大量研究已證實LA是缺血性卒中溶栓后出血轉化及預后不良的獨立危險因素[4]。在自發(fā)性腦出血影像中常見腦白質疏松這一影像學改變，目前研究報道主要集中在LA與自發(fā)性腦出血預后的關系上，而LA與腦出血早期血腫擴大的相關性研究很少且結論不一。LA的確切發(fā)病機制尚不十分清楚，目前普遍認為LA是腦血管動脈粥樣硬化、脂質透明變性、淀粉樣變性等血管病變導致的腦組織區(qū)域性慢性缺血性損傷。病理研究顯示LA區(qū)域彌漫性空泡化及海綿狀改變，腦組織疏松，髓鞘和軸突喪失相關的血管周圍間隙擴大，神經膠質細胞的密度減低[5,6]。有研究證明LA與血管內皮功能障礙、血腦屏障破壞相關。因此推測LA可能與腦出血后早期血腫擴大相關。本研究回顧性分析我院收治的自發(fā)性幕上腦出血病例，以探討LA與自發(fā)性幕上腦出血早期血腫擴大的相關性。

1 資料和方法

1.1 研究對象 連續(xù)納入2015年10月-2017年10月于中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院住院治療的急性幕上腦出血患者。腦出血診斷依據2014年中國腦出血診治指南[7]中的診斷標準。入組標準：(1)符合上述診斷標準;(2)起病12 h內完成首次頭部CT，48 h內復查頭部CT;(3)自發(fā)性幕上腦出血。排除標準：(1)腦干、小腦、垂體出血;(2)蛛網膜下腔出血;(3)原發(fā)性腦室出血;(4)其他原因(外傷、顱內動脈瘤破裂、腦動靜脈畸形、瘤卒中、腦梗死出血轉化等)導致的出血;(5)既往大面積腦梗死、腦出血、腦外傷等干擾LA量化評分。

所有納入的患者均經過詳細的病史及臨床資料采集，患者一般資料包括性別、年齡、既往史、個人史、臨床及實驗室資料。既往史包括高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中等病史。個人史包括吸煙、飲酒、是否應用抗血小板藥物。臨床資料包括入院時血壓、體溫、是否應用止血藥物、是否早期應用脫水藥物。實驗室資料包括白細胞計數(WBC)、血小板計數(PLT)、空腹血糖(GLU)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、纖維蛋白原(Fg)、INR、低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯(TG)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、門冬酸氨氨基轉移酶(AST)、血清白蛋白(ALB)、血肌酐(Cr)及甲狀腺素水平等。

1.2 影像學資料 采用Van Swieten量表基于首次頭部CT評價腦白質疏松程度，在中央溝前區(qū)和后區(qū)分別對腦室后角脈絡叢、側腦室中央部及半卵圓中心區(qū)3個連續(xù)斷面的病變程度進行評分(見圖1)。具體評分：無低密度區(qū)為0分;低密度區(qū)局限于腦室周圍白質為1分;低密度區(qū)域由側腦室旁延伸到皮質下區(qū)為2分。兩個區(qū)的分數相加計為總分[8]。為了避免血腫及水腫影響評分，在出血對側半球進行評分。應用Image J軟件分別計算首次、復查血腫體積，總血腫體積=∑各層血腫面積× 0.5。將早期血腫擴大定義為出血48 h內血腫體積增大≥33%或體積增加絕對值≥12.5 ml。同時登記首次CT時間、復查CT時間、出血部位(深部出血及腦葉出血)、血腫形態(tài)(包括規(guī)則、不規(guī)則、分葉狀)、是否破入腦室。

圖1 Van Swieten量表參照圖

2 結 果

2.1 一般臨床資料 本研究共連續(xù)收集314例研究對象，16例因未在規(guī)定時間內完善頭部CT而被排除，10例因臨床資料不全排除，6例因頭部手術、既往大面積腦梗死等干擾LA評分排除，最終282例進入研究。平均年齡59.26±12.42歲，男性173例(61.3%)，女性109例(38.7%)。225例為深部出血，57例患者為腦葉出血，94例(33.3%)發(fā)生早期血腫擴大，腦白質疏松177例，占62.8%。住院死亡23例，占比8.2%。

2.2 早期血腫擴大單因素分析 顯示早期血腫擴大組在活化的部分凝血酶原時間、VSS評分方面差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表1)。

表1 早期血腫擴大相關因素單因素分析

2.3 早期血腫擴大多因素回歸分析 將活化部分凝血酶原時間、VSS評分、INR、白細胞計數、吸煙程度(P<0.1)納入多因素Logistic 回歸分析，分析顯示VSS評分(OR=1.358,95%CI1.139～1.619，P=0.001)、吸煙程度(OR=1.286，95%CI1.029～1.606，P=0.027)是腦出血早期血腫擴大的獨立危險因素(見表2)。

表2 早期血腫擴大多因素Logistic回歸分析

3 討 論

國內外研究主要集中在LA與腦出血預后方面，僅有極少量的研究關注LA與腦出血早期血腫擴大的相關性，然而研究結論不一。為了進一步探究相關性設計本實驗，回顧性分析中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院2015年10月-2017年10月入院治療的自發(fā)性幕上腦出血患者，全面收集臨床、影像、實驗室等各種可能相關的因素的資料，探究腦出血早期血腫擴大與LA相關性，以期望幫助臨床實現治療分層，關注高危患者，改善預后。

以往研究認為腦出血是單時相事件，血液凝固及局部腦組織壓迫會使腦出血短時間內迅速停止。隨著研究深入及影像評估普及，大量研究顯示腦出血早期存在血腫量的持續(xù)擴大的趨勢。腦出血早期血腫擴大的判定方法不統(tǒng)一。Brott等[9]將血腫體積增加33%判定為血腫擴大。Kazui等[10]根據受試者工作特征(ROC)曲線得出血腫體積增大≥1.4倍或≥12.5 cm3為血腫擴大。近年來隨著腦出血相關隨機對照研究的廣泛開展，早期血腫擴大的定義也逐漸統(tǒng)一，INTERACT等系列研究均采用血腫體積增大≥33%或體積增加絕對值≥12.5 ml判定為早期血腫擴大[11,12]。本研究沿用此標準定義早期血腫擴大。不同研究報道的早期血腫擴大發(fā)生時間較為一致，一般認為至少70%的早期血腫擴大發(fā)生在起病的24 h內，24 h后很少發(fā)生早期血腫擴大[9,10]。Boulouis等[13]關于腦小血管病影像標志與腦出血早期血腫擴大的研究采用的時間限定為首次CT時間為發(fā)病24 h內，復查CT時間為起病48 h。本研究結合既往文獻報道血腫擴大時間，同時為了避免遺漏信息、擴大樣本量，將入組時間標準限定為起病12 h完成基線頭部CT，起病48 h內復查頭部CT。

腦出血相關系列研究探究了早期血腫擴大的發(fā)生率，但目前結論存在差異。系列前瞻性研究顯示23%～32%的腦出血患者發(fā)生早期血腫擴大[12,14]。Boulouis等[13]連續(xù)性入組418例自發(fā)性腦出血病例，最終321例符合納入標準，其中56例(17.4%)發(fā)生早期血腫擴大。Li等人[15]的腦出血血腫擴大的單中心回顧性研究，結果顯示52例(32.5%)發(fā)生早期血腫擴大。本研究有94例發(fā)生早期血腫擴大(33.3%)，其中腦葉出血患者中14例(24.6%)發(fā)生血腫擴大，深部出血中80例(35.6%)出現血腫擴大。本研究與Li等研究采用一致的血腫擴大標準，早期血腫擴大的發(fā)生率相近。針對文獻報道的早期血腫擴大發(fā)生率差異，分析可能存在以下兩點原因：(1)采用的早期血腫擴大的判定標準不一致;(2)納入及排除標準不一致，如一些研究僅限于幕上腦出血，而有些研究則包括幕下出血。

腦出血早期血腫擴大是預后不良的獨立危險因素的理論已被廣泛接受[16,17]，探討腦出血早期血腫擴大相關因素，可為臨床提供血腫擴大預測因子，將有助于臨床決策。臨床研究及薈萃分析顯示高血壓、入院NIHSS評分、酗酒、吸煙、肝功能異常、低纖維蛋白原、凝血功能異常、首次CT時間、初始血腫體積、血腫形態(tài)不規(guī)則、破入腦室等多種因素參與腦出血早期血腫擴大[18～23]。臨床上觀察到嚴重腦白質疏松的患者容易發(fā)生腦出血后早期血腫擴大這一現象，然而遺憾的是研究者更加關注了LA與缺血性卒中發(fā)生、靜脈溶栓后出血轉化及預后的相關性，而LA與腦出血早期血腫擴大的研究很少且結論不一。Lou等人[24]連續(xù)收集79例發(fā)病72 h完善頭部MRI的腦出血患者，滿足發(fā)病12 h內完成首次頭部CT及72 h內復查頭部CT的34例，基于頭部MRI利用改良Scheltens量表評價腦白質高信號嚴重程度，依據評分分為兩組，結果顯示高評分組(≥14分)腦出血體積是低評分組的兩倍，高評分與腦出血體積顯著相關(OR=1.152，95%CI1.035～1.282，P=0.01)，腦白質高信號評分與早期血腫擴大具有正相關趨勢(OR=1.286,95%CI0.978～1.692,P=0.062)。結論表明嚴重的腦白質高信號是腦出血血腫體積的獨立危險因素。同時嚴重腦白質高信號與早期血腫擴大具有相關趨勢，換言之腦白質高信號嚴重程度在一定程度上可預測腦出血血腫體積及早期血腫擴大。Boulouis等人[13]進行前瞻性研究，探究腦小血管病影像學表現如腦白質高信號體積、腦微出血計數等與血腫擴大的關系，納入321例腦葉及深部出血的患者，多因素分析顯示無論腦葉出血還是深部出血，腦白質高信號體積與腦出血早期血腫擴大無顯著相關性及相關趨勢。本研究結論顯示腦出血早期血腫擴大與LA及嚴重程度呈顯著正相關(OR=1.358，95%CI1.139～1.619，P=0.001)。推測研究結論不一致的原因包括以下3點：(1)評估LA及嚴重程度的方法不一致，Lou的研究及本研究采用的視覺評價量表，而Boulouis的研究采用的體積定量方法；(2)早期血腫擴大的定義不同；(3)樣本量小，存在較大偏倚。本研究參用的Van Swieten視覺評價量表，Van Swieten是基于頭部CT的LA視覺評價量表，提出者應用Kappa分析驗證該量表一致性，結果顯示CT量表的加權Kappa值為0.63(95%CI0.61～0.66);MRI量表加權Kappa值為0.78(95%CI0.73～0.83)。結論表明Van Swieten量表高度一致(0.61～0.80)，適用于LA嚴重程度的評價[8]。本研究認為頭部CT作為腦出血首選檢查，在評價LA方面更具有現實意義及普適性，因此采用該量表基于頭部CT評價LA嚴重程度。

LA是影像診斷術語，2013年國際血管改變神經影像標準報告小組(Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging，STRIVE)規(guī)范了名稱并認為屬于腦小血管病范疇，推薦應用“假定血管源性白質高信號”(white matter hyperintensity of presumed vascular origin)一詞表述以區(qū)別白質腦病[25]。LA作為腦小血管病典型影像特點，反應腦組織慢性缺血的瞬時狀態(tài)，是全腦慢性損傷，一定程度上反應了腦小血管結構及功能基礎狀態(tài)。盡管腦小血管病發(fā)病率高且與腦卒中、認知功能障礙、情緒改變等多種疾病密切相關，但腦小血管病的病理生理機制仍然不明確。目前相關機制探究多來源于尸檢報告及動物試驗，解剖病理發(fā)現LA區(qū)域彌漫性空泡化、海綿狀改變、髓鞘和軸突喪失相關的血管周圍間隙擴大，腦組織密度減低[5,6]。目前研究顯示輕微且彌漫的血腦屏障功能障礙[26]、局部腦血流降低[27]、內皮功能損傷[28]、血管反應性減退及自動調節(jié)能力減低[29]等機制共同參與了腦小血管病的發(fā)生及惡化。我們推測由于LA區(qū)域血管壁完整性破壞、順應性減低導致小血管破裂不斷出血，LA區(qū)域空泡樣改變、組織密度疏松以及血管周圍間隙擴大導致外周組織壓迫作用減低致使不易止血。這或許可以部分解釋LA與早期血腫擴大的相關性。

本研究的局限性主要是以下幾點：(1)本研究為單中心研究且所納入的樣本量偏少，研究的因素偏多，可能難以避免就診偏倚及選擇偏倚；(2)本研究為回顧性分析，可能遺漏一些資料不全、因病情重未能復查頭部CT的患者，可能存在選擇偏倚；(3)本研究依據頭部CT采用Van Swieten量表評價LA程度，可能不如MRI更能敏感、準確的量化LA程度。

總之，本研究提示腦白質疏松的嚴重程度與急性幕上腦出血早期血腫擴大關系密切，臨床工作中應關注急性腦出血的腦白質疏松及程度，預判腦出血早期血腫擴大的可能，實現臨床治療分層，關注高危患者，改善患者預后，提高生活質量。另外目前關于兩者關系的研究結論存在差異，仍需要進行大樣本的前瞻性臨床研究進一步證實。