阻塞性睡眠呼吸暫停對記憶鞏固的影響及機制

趙 瑩，祝麗巍，牟 麗*

（1. 遼寧師范大學腦與認知神經科學研究中心，遼寧 大連 116029；2. 遼寧省腦與認知神經科學重點實驗室，遼寧 大連 116029*通信作者：牟 麗，E-mail：mul＠lnnu.edu.cn）

記憶鞏固是指大腦對不穩定信息進行穩固、增強及整合的過程［1］，以往相關研究多聚焦于陳述性記憶鞏固和程序性記憶鞏固兩大類別。睡眠在此過程中扮演著重要角色，良好的睡眠可促進離線的記憶鞏固已被廣泛證實，學者們將這種通過睡眠而發生的記憶鞏固效應稱為睡眠依賴性記憶鞏固［2］。不過，睡眠限制和碎片化對離線記憶鞏固影響的研究仍相對匱乏［3］。阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）是一種以睡眠期間反復發生上呼吸道塌陷為特征的睡眠障礙，這些反復發生的上呼吸道事件可能導致間歇性缺氧和反復覺醒，使患者睡眠碎片化，破壞正常的睡眠結構和功能［4］。已有研究表明，輕度OSA 便可引起明顯的多維度記憶功能損傷，包括陳述性記憶和程序性記憶［5］。目前，也有一些針對OSA 和記憶鞏固的研究，但缺乏系統的闡述和歸納總結，故本文通過梳理既往關于OSA 對陳述性及程序性記憶鞏固影響及機制的研究，為今后探索可逆轉OSA 記憶鞏固障礙的治療措施提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索策略

1.1.1 資料來源

采用主題詞檢索策略，于2019年11月-2020年6月分別對中國知網、萬方數據庫和PubMed數據庫進行檢索，檢索時限為建庫至2021年6月。

1.1.2 檢索策略

中文檢索主題詞：“阻塞性睡眠呼吸暫停”“片段化睡眠”“睡眠障礙”“記憶”“記憶鞏固”“海馬”；英文 檢 索 主 題 詞：“Obstructive sleep apnea”“Fragmented sleep”“Sleep disorder”“Memory”“Memory consolidation”“Hippocampus”。中文檢索式：（阻塞性睡眠呼吸暫停+片段化睡眠+睡眠障礙）AND（記憶+記憶鞏固+海馬）；英文檢索式：（［Obstructive sleep apnea］OR［Fragmented sleep］OR［Sleep disorder］）AND（［Memory］OR［Memory consolidation］OR［Hippocampus］）。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：①研究對象為不同程度的OSA 患者；②研究內容為記憶鞏固，具體包括陳述性記憶鞏固和/或程序性記憶鞏固；③中英文文獻。排除標準：①OSA 患者同時患有其他影響睡眠或認知功能的疾病，如失眠、不寧腿綜合征、心境障礙、腦卒中等；②重復的文獻；③會議摘要；④質量較低文獻；⑤無法獲取全文的文獻。

1.3 文獻篩選與質量評估

首先利用NoteExpress 進行文獻去重；排除重復文獻后，閱讀文獻標題和摘要，進行初步篩選；再通過閱讀全文，按照納入和排除標準篩選出符合要求的文獻。所選文獻質量較高，但由于主題相關實驗研究有限，且研究對象較為分散，兒童、青年及老年患者均有涉及，實驗方法也各有不同，同質性較差。為避免樣本較少且同質性較差帶來的假陽性或假陰性結果，故不適合進行Meta 分析，僅做定性描述。

2 結 果

2.1 納入文獻基本情況

初步檢索數據庫共獲取文獻7 484 篇，其中最早文獻發表于1963 年，最新文獻發表于2021 年。通過排除重復文獻，對標題、摘要及全文進行閱讀后，篩選出符合標準的文獻34 篇。此外，通過閱讀相關主題綜述并參考其中的文獻信息，手動補充數據庫檢索中遺漏的實驗研究2 篇，最終共納入文獻36篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 OSA對記憶鞏固的影響

2.2.1 OSA對陳述性記憶鞏固的影響

記憶鞏固領域最普遍的記憶分類法是將人類記憶分為陳述性和非陳述性（以程序性記憶為主）兩大類。目前，OSA 對記憶鞏固的研究也多聚焦于這兩種記憶類型。陳述性記憶指對有關事實、情節和資料的記憶，是以語言陳述和非語言的映像式樣保持的記憶。Kloepfer 等［6］論證了OSA 與陳述性記憶鞏固的關系，該研究要求受試者在實驗室留宿一夜，并于睡前及醒后分別評估其視覺和語言記憶任務的表現，結果顯示，成年OSA 患者在睡前學習階段的即時陳述性記憶表現與健康對照組差異無統計學意義，而醒后的陳述性記憶表現則顯著降低［6］。隨后的研究多采取與此類似的實驗流程，并在兒童OSA 患者中也發現了類似的陳述性記憶鞏固效應受損現象［7-8］。如Csábi 等［7］運用適于兒童的故事回憶測驗發現OSA 患兒的陳述性記憶鞏固效應受損。Maski 等［8］研究進一步揭示了輕度OSA 患兒受損的記憶鞏固效應與非快速眼球運動睡眠（non-repaid eye movement sleep，NREM）二期（N2）的sigma 功率相關。但也有學者觀測到與上述研究不同的結果，如Medeiros 等［9］未發現中重度OSA 患兒的陳述性記憶鞏固效應損傷。究其原因，可能是該研究選用的實驗范式為言語配對聯想測驗，其作為韋氏記憶量表的一個子測試對于評估陳述性記憶鞏固效應的敏感性很可能不足［10］。

另外，Barner等［11］研究表明，重度OSA成年患者的即時陳述性記憶表現在詞語配對學習中雖未受到阻礙，但其后夜睡期間前3 個90 分鐘睡眠時段內的N2期快速睡眠紡錘波（12～15 Hz）均有所增加，且這些睡眠紡錘波的密度與患者經過一夜睡眠后的陳述性記憶保持率呈正相關，這一結果提示OSA 患者的陳述性記憶鞏固效應可能與其睡眠結構密切相關，很可能通過調控其中一些關鍵的睡眠微結構進而影響患者的陳述性記憶鞏固效應。此外，以上實驗均未排除首夜效應（first-night effect，FNE）的影響。有研究表明，健康被試在陌生環境中似乎更易受到FNE影響，主要是因為快速眼球運動睡眠（rapid eye movement sleep，REM）的習慣化過程需要較長時間才能實現［12］。Goerke 等［13］研究顯示，受FNE 影響較弱者可表現出一夜睡眠后陳述性記憶表現的顯著改善；而受FNE 影響強者的陳述性記憶表現變化則與REM 睡眠占比和REM 總數有關。因此，為避免不熟悉環境對睡眠依賴性陳述性記憶鞏固過程的干擾，排除FNE十分重要。

2.2.2 OSA對程序性記憶鞏固的影響

程序性記憶屬于非陳述性記憶，是指對知覺技能、認知技能及運動技能的記憶。Kloepfer 等［6］運用鏡像追蹤任務測查中度OSA 患者程序性記憶鞏固的損傷。由于鏡像追蹤任務更傾向于測試內隱的程序性記憶功能，可能會受到被試自身計劃能力的影響，故Djonlagic 等［14-15］則選用了更傾向于測試外顯的運動順序任務考察OSA 對一般技能性程序記憶的影響，其研究也得到了與Kloepfer等［6］類似的結論，且進一步表明這種程序記憶鞏固效應的損傷會隨著未經治療的OSA患者年齡增長而加劇。

與上述兩種程序性記憶鞏固范式不同，交替序列反應時間任務可通過以不同頻率呈現不同類型刺激從而對特異性技能學習和一般性技能學習加以區分。Csábi 等［16］運用該任務對中重度OSA 成人患者進行測查，患者主要表現為一般技能記憶鞏固能力受損，而特定順序下的特異性技能記憶鞏固未受到明顯影響。Csábi 等［7］在后續OSA 患兒的相關研究中也同樣印證了此結果。除此以外，Medeiros等［9］的迷宮測試研究也表明中重度OSA 可損傷程序性記憶鞏固，且這種傷與NREM 三期（N3）密切相關。Djonlagic 等［17］研究結果也證實了NREM 期在OSA所致運動記憶鞏固損傷中的作用，其研究顯示，僅局限于REM 期的睡眠呼吸事件并不會損害一夜睡眠后的程序性運動記憶鞏固，而NREM 期導致睡眠中斷的呼吸事件才是運動記憶鞏固缺陷的重要原因。但上述研究并未排除睡眠慣性對實驗結果的影響。研究表明，個體的認知能力很可能在睡眠慣性期間表現出一定程度的下降［18］。不過，Landry等［19］研究發現，如在醒后預留充足的過渡時間以避免睡眠慣性的干擾，仍可觀測到中重度OSA 患者程序性記憶鞏固效應明顯受損，印證了前人的研究結果。

2.2.3 OSA的治療及其對記憶鞏固的影響

持續正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）治療可恢復睡眠時的正常呼吸，從而改善睡眠結構，被認為是OSA 的一線治療方法。目前，已有學者開展了關于CPAP 影響OSA 患者記憶鞏固的研究。如Landry 等［20］考察了CPAP 治療對程序性記憶鞏固效應的影響，結果顯示，接受一夜CPAP 治療的患者記憶鞏固效應優于未使用過CPAP 治療者，而長期使用CPAP 治療的患者程序性記憶鞏固效應更優于一夜CPAP 治療者，但這與Djonlagic 等［21］給予中重度OSA 患者一夜CPAP 治療后未明顯改善程序性記憶鞏固損傷的結果并不完全一致。以往有關評估CPAP 治療前后認知功能的研究已表明，CPAP 更傾向于選擇性改善與睡眠結構異常相關的認知功能損傷，而非低氧血癥造成的某些腦區不可逆轉損傷相關的認知功能損傷［22］。上述兩個研究均使用了相同數字序列的運動順序任務，其差異主要體現在是否控制不同個體睡前疲勞程度對即時測試成績的影響。與Djonlagic 等［21］不同的是，Landry 等［20］在研究中利用10 min 休息有效控制了OSA 患者的睡前疲勞差異，這使得與睡眠特異性變化密切相關的記憶鞏固效應更易在CPAP治療前后凸顯出來。還應注意的是，OSA 的其他治療方式［23］，如減肥、口腔矯正、藥物等對改善OSA造成的記憶鞏固損傷的效果目前尚未查見相關文獻報道。

總體來說，已有研究表明，即使是輕度OSA都有可能引起機體記憶鞏固效應的損傷。但OSA對不同記憶類型鞏固效應的影響存在差別，其對程序性記憶鞏固損傷的結果基本趨于一致，而對陳述性記憶鞏固影響的的研究結果則存在分歧［6-9，11，14-17，19-21］。目前，CPAP 治療對OSA 所致記憶鞏固損傷的作用僅見于OSA 患者的程序性記憶鞏固研究中，且療效并不一致。OSA 的嚴重程度、治療方法及療程差異、所選實驗范式的不同、FNE 的干擾、睡眠慣性的影響以及被試自身睡眠結構的差異等都可能導致實驗結果不一致。

2.3 OSA影響記憶鞏固的機制

目前，關于OSA 影響記憶鞏固機制的研究基本都集中在多導睡眠監測相關指標變化這一層面。如Djonlagic 等［14］研究顯示，中度OSA 患者的程序性記憶鞏固效應與覺醒指數（arousal index，Arl）呈負相關，與呼吸暫停低通氣指數（apnea hypopnea index，AHI）呈負相關，但與最低血氧飽和度則無明顯相關性，這表明病情相對較輕的OSA 即可打斷睡眠的連續性，并對記憶鞏固過程產生負面影響。Landry 等［20］也在中重度OSA 患者中觀測到了類似的相關性結果。雖然這種負性相關在未經治療的OSA 患者中尚未達到統計學意義，但經一夜CPAP治療后，患者的程序性記憶鞏固效應與AHI 及Arl均呈負相關，而長期使用CPAP 治療的患者記憶鞏固效應僅與Arl 呈負相關［20］。這一結果進一步提示，OSA 患者的程序性記憶鞏固損傷很可能由睡眠連續性中斷所致，若通過治療改善睡眠片段化，程序性記憶鞏固損傷也可得到一定程度的修復。

盡管睡眠呼吸事件通常被認為在REM 睡眠中更明顯，而REM 睡眠也被認為更利于睡眠依賴性程序 性 記 憶 鞏 固，但Djonlagic 等［17］研 究 卻 未 發 現REM-AHI與程序性運動記憶鞏固效應相關，僅觀測到NREM-AHI 表現出與程序性運動記憶鞏固效應存在相關性。而Kloepfer 等［6］研究顯示，OSA 患者REM 循環的次數與陳述性記憶鞏固率呈正相關。這與以往睡眠依賴性記憶鞏固雙重加工假說所認為的REM 睡眠更有助于程序記憶鞏固而NREM 更有助于陳述性記憶鞏固存在分歧［24］，但卻間接印證了睡眠依賴性記憶鞏固的另一假說——序列加工假說。該假說認為，睡眠以周期且連續包含NREM與REM 睡眠的方式序貫進行才能有效地改善記憶，即只有在NREM 后接連REM 才能發生記憶鞏固效應［25］。

NREM 作為記憶鞏固的一個關鍵時期［26］，N2 和N3 期內一些睡眠微結構的作用尤為突出［27-28］。既往多項研究表明，成人OSA 患者的程序性記憶鞏固效應與腦中央區睡眠紡錘波的活性和密度呈正相關［15，19］，OSA 患兒的陳述性記憶鞏固效應與N2 期sigma 功率呈正相關［8］，這些結果均表明OSA 所致的記憶鞏固損傷與N2期睡眠相關，特別是與此期間的睡眠紡錘波、sigma 等睡眠微結構更為密切。此外，Medeiros 等［9］研究還顯示，中重度OSA 患者的程序性記憶鞏固損傷與N3期睡眠的減少密切相關，而陳述性記憶鞏固則無此相關性。

以上研究從不同側面證實了OSA 所致的特定睡眠結構破壞以及NREM-REM 周期性循環紊亂都與其記憶鞏固效應的不良表現有關，也凸顯了正常睡眠結構和NREM-REM 周期性循環對記憶鞏固形成的重要性。同時，這些研究也支持基于系統及突觸層面的睡眠依賴性記憶鞏固假說——系統鞏固假說和突觸穩態假說。就陳述性記憶鞏固而言，睡眠期間海馬尖波漣漪-丘腦紡錘波-皮層慢波之間的同步化事件標志著海馬內重激活的記憶表征向新皮質轉移，這使得初級不穩定的記憶得以鞏固并形成穩定的記憶［29-30］。目前雖尚無研究直接探討OSA 患者記憶鞏固效應與睡眠期間海馬-皮層對話電生理標記之間的相關性，但已有不少研究表明，OSA患者存在上述睡眠期記憶鞏固相關腦區功能與結構的變化。如Torelli 等［31］研究顯示，中重度OSA患者的雙側海馬體積萎縮；Emin Akkoyunlu 等［32］觀察到OSA 患者海馬與多個腦區存在功能連接異常。除OSA 患者睡眠中反復發生的間歇性缺氧可引起神經元放電模式改變等功能性異常及腦內組織因缺氧發生器質性損傷外［33］，與呼吸暫停相伴出現的胸內壓波動也會影響腦脊液與組織間液的交換以及組織間隙內神經元代謝產物的清除［34］，這也有可能影響記憶鞏固相關腦區突觸功能的改變；再者，Emin Akkoyunlu 等［32］研究表明，OSA 患者海馬等腦區缺氧可能導致大腦特定區域水腫，這種改變同樣可能影響記憶鞏固效應的發揮。

綜上所述，基于OSA-睡眠-記憶鞏固三者的關系，推測OSA 所引起的睡眠結構異常和睡眠依賴性記憶鞏固相關腦區及神經通路功能與結構的破壞均有可能減弱其對記憶鞏固形成的調控作用，引發記憶鞏固效應衰退。近期一項針對老年人群的研究顯示，海馬體積減少、睡眠紡錘波縮短和AHI 嚴重程度增高均是老年人睡眠依賴性記憶鞏固效應衰退的重要標識［35］，特別是在伴輕度認知障礙的老年患者中，睡眠依賴性記憶鞏固表現不良與海馬CA1 和CA3 區萎縮及紡錘體持續時間縮短均相關［35］。此外，其他睡眠疾病（如發作性睡病）患者的海馬CA1 區萎縮也與日間REM 睡眠潛伏期縮短相關［36］。這些結果提示，在OSA狀態下，記憶鞏固效應很可能是睡眠結構和睡眠依賴性記憶鞏固相關腦區及神經通路共同調制的結果。但兩者之間的具體關系，還有待未來研究進一步證實。

3 小結與展望

現有研究多從OSA 與陳述性或程序性記憶鞏固效應相關性的角度解析，強調反復間歇性缺氧所致睡眠結構紊亂在其中的作用，研究存在一定的局限性，且很少涉及神經機制及干預措施的探索。針對這些問題，未來研究可嘗試從以下幾方面展開。首先，OSA 對程序性記憶鞏固影響的結論較為統一，但對陳述性記憶鞏固效應影響的研究結果存在分歧，也缺乏對其他類型記憶鞏固的研究，未來應針對既往實驗設計的局限性（如FNE 干擾、睡眠慣性影響等）加以改進，并進一步印證已有結論，探索OSA 對其他類型記憶鞏固的作用。其次，應將行為、腦電、核磁、生化等技術相結合，深入探討OSA患者記憶鞏固損傷的神經機制。最后，OSA 有多種治療方式［23］，現有研究僅提及CPAP 治療對程序性記憶鞏固的作用且結果并不一致，其他干預方法是否可減輕記憶鞏固損傷還未可知，尚待進一步研究。