注意缺陷多動障礙腦白質纖維束異常的磁共振影像學研究

卜 暄，黃曉琦

（四川大學華西醫院磁共振研究中心，四川 成都 610041*通信作者：黃曉琦，E-mail：juliananhuang＠163.com）

注意缺陷多動障礙（Attention deficit/hyperactivity disorder，ADHD）是常見于兒童青少年的神經發育性疾病，主要表現為與發育階段不相符的注意不集中、活動過度和沖動行為。全球范圍的流行病學調查研究顯示，兒童青少年ADHD 發病率為5.29%（95%CI：5.01～5.56%）［1］，我國城市兒童ADHD 的發病率高達6.40%［2］。ADHD 患者常伴有其他神經發育類疾病，如自閉癥、閱讀障礙、發育性協調障礙、智力發育障礙以及抽動癥等；同時也可能伴有對立違抗障礙和行為障礙，嚴重影響患者的認知、學業、行為、情緒和社交功能，給個人、家庭和社會都帶來較大負擔［3-4］。因此，深入了解ADHD 的發病機制，有助于對ADHD進行有效診治。

但迄今為止，ADHD 的具體病因以及相關的腦神經機制仍不清楚。近年來，影像技術的發展為更準確直觀地研究活體大腦結構與功能微觀改變提供了可能，尤其是新興的精神影像技術，采用基于磁共振為主的多模態成像技術探索精神疾病患者腦結構和功能的異常［5-6］。已有大量研究對ADHD患者的腦灰質結構和功能進行了分析，而腦白質纖維作為灰質腦區間的物理連接，其結構與功能的完整性對各腦區之間的信息交流和協作具有重要意義。高分辨磁共振T1 結構成像可以提供腦白質纖維束的宏觀結構，如體積與密度相關信息，而采用基于水分子的擴散運動特性的擴散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）能提供與白質纖維束微結構完整性有關的信息［7］。DTI 研究中最常用的測量指標為部分各項異性分數（fractional anisotropy，FA），FA值與髓鞘化程度、軸突群體整合性以及軸突直徑有關，通常情況下，FA 值升高意味著白質微結構的完整性較好，髓鞘化和軸突密度較高，軸突直徑較小。由于DTI 可在活體內深入觀察白質微結構，現已成為觀測白質纖維束完整性的主要影像學手段。

本文通過對兒童青少年ADHD 患者腦白質磁共振影像學研究進行回顧與總結，歸納ADHD 患者白質纖維束的改變特征及其與臨床表現的關系，揭示ADHD 潛在的腦白質病理機制，并對未來研究方向進行展望。

1 ADHD各白質纖維束改變特征

根據連接的腦區不同，全腦白質可分為三類白質纖維束：①連接同側半球不同皮層的聯絡纖維，通常雙向傳遞信息；②連接大腦皮層和皮層下結構的投射纖維，僅單向傳遞信息；③連接大腦左右半球對稱結構的連合纖維，可雙向傳遞信息。目前已有大量關于ADHD 患者白質異常改變特征的研究報道，全腦多個纖維束存在與ADHD 核心癥狀和認知功能缺陷相關的微結構改變，包括胼胝體、皮質脊髓束、扣帶束、上縱束、下縱束與下額枕束。

1.1 胼胝體

在全腦所有白質中，胼胝體是占比最大的纖維束，包含大約2 億～3.5 億個神經纖維。胼胝體作為連合纖維，連接大腦的左右半球，負責兩半球對應皮層區域之間的神經信號傳導，故在大腦偏側化功能以及兩半球間的信息交流起著至關重要的作用。

關于ADHD 兒童青少年患者的大量磁共振腦影像學研究均表明胼胝體整體及不同亞段在宏觀和微觀尺度上存在改變。早期基于結構成像的影像學研究結果顯示，ADHD 患者的胼胝體整體［8］以及局部，包括喙部［9-10］、峽部和壓部［11-12］，體積均小于正常對照組，提示此處的白質纖維密度較稀疏，可能與ADHD 患者連接大腦左右半球的纖維數量較少有關，進一步說明ADHD 患者連接大腦左右半球的纖維功能可能出現異常，同時對應節段連接的大腦皮質功能也存在異常?；贒TI的微觀尺度研究表明，ADHD 患者胼胝體微結構的改變多發生于膝部、體部以及壓部，總體表現為FA 值在膝部升高而在體部和壓部降低［13-15］。FA 值升高和發育過程中纖維髓鞘化有關，提示ADHD 患者的胼胝體膝部發育明顯較快，該改變反映了ADHD 患者前額葉異常的不對稱性，如左右前額葉腦電一致性異常以及任務狀態下左右前額葉不對稱激活。另一方面，體部和壓部FA 值降低提示髓鞘結構受損或結構完整性降低，并且這些微結構改變與患者多動癥狀［16］、抑制控制［17］、延遲厭惡［18］、感知敏感性［19］多個認知維度缺陷均有相關性。胼胝體后部微結構改變提示ADHD 患者頂枕葉的左右半球間的信息交流可能存在障礙，頂葉與枕葉主要參與視覺信息的傳遞以及對外界信息資源的動態配置，因而胼胝體壓部髓鞘微結構異?？捎绊戫斎~和枕葉腦區的正常功能，進而ADHD患者表現為注意功能減弱。

胼胝體微結構改變是ADHD 大腦白質中最常見的特征，ADHD 胼胝體前部和后部存在不同的微結構改變模式，但上述不同研究的樣本量較小、圖像分析方法不一，故今后需在單中心大樣本研究中對該結論進行驗證，并考慮結合功能磁共振對胼胝體纖維兩側皮質功能特點進行探索，進一步闡明ADHD胼胝體結構與功能改變的關系。

1.2 皮質脊髓束

起源于初級運動皮質神經元的皮質脊髓束（corticospinal tract，CST）主要參與自主運動。由于半數以上的ADHD 兒童在粗略運動和精細運動方面存在障礙，故其在書寫和使用工具等與運動相關的日常生活事件中表現欠佳。因此，研究ADHD 患者的CST與不同高級認知功能相關的微結構改變具有重要意義。

既往不少基于體素的DTI研究曾報道ADHD 兒童CST 的FA 值既有升高又有降低［20-21］，且FA 值降低與多動沖動癥狀緩解有關。雖然這些結果都表明ADHD 癥狀表現與CST 有關聯，但上述研究并未專門針對CST 展開詳細的研究。Bu 等［22］針對CST進行定量纖維追蹤研究，沿著CST 走形的多個位點提取FA 等彌散參數，與以往基于體素的分析方法或傳統纖維追蹤方法相比，該方法不僅可以對CST進行較準確的定位，還可以獲得CST 不同位置節段的微結構信息。該研究表明，ADHD 兒童的右側CST 存在節段性改變：右側大腦腳段存在與反應抑制功能減弱相關的FA 值降低，右側內囊后肢段存在與注意功能降低相關的FA 值升高。提示ADHD患兒CST在不同節段存在與不同的高級認知功能相關的微結構改變，且CST 內部不同節段存在不同功能的分化，并對應不同的神經病理基礎。此外，Hyde 等［23］采用基于纖維體素的分析法對CST 進行纖維追蹤分析，結果顯示ADHD 兒童左右兩側CST的微結構改變模式存在差異：右側CST的纖維密度、纖維橫斷面積以及纖維密度-橫斷面均低于正常兒童，而左側CST變化不明顯，但未發現運動能力指標與CST的相關性。

由于CST 具有較長的走形并連接多個腦區，其微結構改變可能存在異質性；此外，CST經過輻射冠及內囊等多個纖維交錯復雜的部位，故傳統基于體素的分析無法準確探明該纖維束的改變情況。未來對CST的研究應采用更高階的纖維追蹤模型如約束球面反卷積模型，得到纖維方向分布信號，據此模擬出給定體素中特定纖維束，即便是在有纖維方向較多且存在交叉的情況下也能很好地進行纖維追蹤，以對既往研究結果進行驗證。

1.3 扣帶束

扣帶束（Cingulum）是連接扣帶皮層的主要白質纖維束，扣帶皮層主要參與情緒控制以及認知信息處理［24］。有研究揭示了扣帶束微結構異常是ADHD兒童出現社交和情緒問題的神經生物基礎［25］。雖然既往基于體素分析的研究顯示出ADHD 患者扣帶束的異常改變，但發生改變的準確部位及具體變化情況在各項研究中的報道均不一致［14，26］。這可能是由于各研究采用不同的DTI 數據分析方法，對扣帶束的定位存在差異。Bubb 等［27］針對整個完整的扣帶束研究結果顯示，扣帶束內不同位置的不同節段有不同的FA 值，說明扣帶束的結構特性沿著整條纖維束的走向發生改變。因此，為了能更準確地定位和研究扣帶束的改變，采用纖維束追蹤并對其進行分段研究，有助于闡明不同節段的結構和功能特性與ADHD神經病理機制的關系。

針對扣帶束特定區域的研究表明，扣帶束不同節段微結構改變分別與ADHD 癥狀嚴重程度和抑制控制能力較弱有關［28-29］。最近的一項大樣本（＞600 人）ADHD 纖維追蹤研究表明，右側扣帶角束較低的FA 值與較高程度的多動沖動表現相關［30］?？蹘Ы鞘B接默認模式網絡（default mode network，DMN）后部和內側顳葉。DMN是由一部分在大腦靜息狀態時功能活躍、在任務狀態時功能活性降低的腦區構成的腦功能網絡，而DMN功能活動異常也是ADHD 最明顯的特征改變之一［31-32］。DMN 的功能活性在大腦靜息狀態和思緒游離時增強，同時也受情緒變化的影響，而情緒波動、思緒游離以及ADHD癥狀加重的表現常同時出現于ADHD 患者，三種表現相互關聯，故推測連接DMN的扣帶角束微結構異常可能是DMN功能連接改變的結構基礎，進而導致患者出現相應的情緒問題和思緒游離等表現。

由于扣帶束不同節段可能參與不同的功能活動，未來的影像學研究可以采用纖維束追蹤后將扣帶束分割出不同節段，更精準地研究扣帶束不同節段的特征及其與ADHD 臨床癥狀和認知功能的關系，明確不同節段扣帶束特征性改變。

1.4 上縱束、下縱束和額枕下束

上縱束（superior longitudinal fasciculus）、下縱束（inferior longitudinal fasciculus）以及額枕下束（inferior fronto-occipital fasciculus）是連接各灰質腦區的連絡纖維。這些長距離纖維連接分散的額葉、頂葉、枕葉，而這些腦區是執行控制網絡、注意網絡和視覺網絡的重要組成部分，與ADHD 臨床癥狀和認知功能密切相關。既往研究表明，上述纖維的白質微結構改變表現為多個區域的FA值異常［14-15］。

上縱束連接額、頂、枕、顳四個腦葉，可分為上縱束I、II、III三個亞纖維束，上縱束Ⅰ連接額上回與頂上小葉，上縱束Ⅱ連接額中回與頂葉上下部的后側，上縱束Ⅲ連接額下回與頂葉下部的后側/緣上回。上縱束的復雜結構決定了其功能的復雜性［33-35］，參與調節運動行為、空間注意、視覺動眼功能、頂葉和運動皮質之間的體感信息傳遞、語言發音、聽覺信息整合等。ADHD 患者上縱束的微結構改變主要表現為FA 值降低，具有較高的遺傳性，被認為是ADHD的遺傳表型［36］。

上縱束微結構與ADHD 患者的注意功能和精細運動功能關系密切。在注意功能方面，基于體素和纖維追蹤的研究表明，ADHD 患兒上縱束FA值較低，且與注意缺陷癥狀相關［37-39］。在運動功能方面，最近的一項研究［40］采用約束球面反卷積模型對上縱束各亞束進行了較準確的纖維追蹤，表明ADHD患兒非優勢手的較長運動反應時間與右側上縱束I表觀纖維密度降低和右側上縱束I、II、III 體積減小有關，提示ADHD 患者額-頂葉處的白質異常不僅與注意缺陷有關，還與運動功能異常有關。

下縱束直接連接顳葉前部和枕葉，并通過與鉤束相連從而間接連接于額葉。下縱束主要參與視覺感知和物體識別等視覺相關功能，也有研究報道下縱束和語意理解功能及言語記憶有關，還連接了額頂葉構成的腹側注意網絡，共同參與目標導向性行為和干擾排除，故下縱束也與注意功能有關［41］。下額枕束與下縱束有部分重疊，經過顳葉中部直接從外側連接額葉和枕葉，這些腦區參與注意、視覺、語言等多個高級功能，故額枕下束和注意力切換功能相關。

目前針對下縱束以及下額枕束的研究結果各異?；诶w維束的空間統計法（tract-based spatial statistics，TBSS）研究的薈萃分析表明，ADHD 患者額枕下束/下縱束的FA 值低于正常人，而基于體素分析法（voxel-based analysis，VBA）研究的薈萃分析則報道ADHD患者的額枕下束FA值升高［14］；之后采用TBSS對不同ADHD亞型的研究顯示，注意缺陷型ADHD 患者下縱束FA值高于正常人［20］，且這一改變與注意缺陷型患者多出現學習障礙有關。不同研究中ADHD患者的年齡（7～35歲）、臨床特點（ADHD亞型、是否曾接受治療等）以及DTI 數據分析方法（TBSS、VBA）的不同可能是造成結果異質性較大的原因之一。此外，下縱束和下額枕束在空間位置上的重疊也不利于現有研究方法對纖維的準確定位，故未來研究可采用更準確的纖維追蹤分析方法，更有針對性地對下縱束以及下額枕束進行研究，并盡可能排除混雜因素，闡明這些纖維束在ADHD 病理機制中的作用。

1.5 其他白質腦區

除了上述纖維束外，其他白質腦區如輻射冠、內囊以及小腦白質也多次被報道于不同研究。輻射冠前部經過了諸多重要的連接額葉皮層-基底節-腦干的上行和下行纖維，如皮質腦橋束、皮質延髓束和皮質脊髓束；通過內囊的纖維也負責大腦皮層與腦干、脊髓之間的信息傳遞，這些纖維既包括位于丘腦前部的連接前額葉和丘腦的纖維束，又包含了一直延伸到丘腦和紋狀體之間的纖維；小腦和皮層及皮層下結構通過小腦腳連接，小腦腳負責雙向傳遞與處理多個運動、認知功能相關信息。因此，輻射冠、內囊以及小腦是連接額葉-紋狀體-小腦環路纖維束的關鍵部位。

針對DTI 研究的薈萃分析表明，ADHD 患者右側輻射冠以及雙側內囊FA 值均降低，因此，前輻射冠和內囊的白質纖維微結構改變可能反映了額葉-紋狀體-小腦環路的局部改變［13］。另外有研究顯示，連接額葉-紋狀體的纖維束FA 值與尾狀核、額下回的功能活動強度呈正相關，且能預測ADHD 患者認知控制任務的表現，進一步證實了ADHD 額葉-紋狀體的白質連接與認知功能受損的關系［42］。此外，小腦異常也被認為是ADHD 患者大腦特征性改變之一，ADHD 患者小腦白質主要表現為FA值降低。既往已有研究表明ADHD 低齡兒童小腦白質的發育較正常兒童緩慢［43］，故推測ADHD 患者小腦及小腦相關環路的白質微結構較低程度的髓鞘化是各高級認知功能缺陷的神經病理基礎，如計劃安排、空間視覺功能、語言表達能力、記憶力以及抑制控制力。

目前認為額葉-紋狀體-小腦環路中白質微結構的異常改變與ADHD 病理生理的關系有兩種可能性［44］：①環路中白質微結構的異常改變破壞了各腦區對行為的控制機制，導致大腦中的關鍵腦區如前額葉皮質、紋狀體等不能有效檢測外界刺激、不能整合利用“自上而下”的神經信號或對獎賞信息進行處理加工，從而直接導致了ADHD 相關癥狀的產生；②白質的異常與ADHD 癥狀可能源于共同的神經機制，即在發育進程中突觸間信號傳遞的增強作用或突觸修剪等過程出現異常。大腦在外界刺激的影響下生成新的神經連接和/或對已有神經連接進行修改的能力叫做神經可塑性。有研究表明ADHD 的白質纖維束在發育過程中存在重構與重連接［45-46］，故認為ADHD 腦白質的結構連接異?？赡芘c神經可塑性有關。

2 小結與展望

已有大量影像學研究表明ADHD 多個腦區存在白質微結構改變，且這些變化與臨床癥狀和認知功能缺陷有關。腦影像學技術為從宏觀到微觀結構以及功能狀態的角度認識ADHD 腦神經機制提供了新手段，為探索ADHD 的腦神經病理機制、疾病的預后監測以及治療反應預測等提供可能的影像學標志物，促進新興影像技術在臨床診療中的轉化應用。然而目前關于ADHD的腦白質研究仍存在一些不足，尚不能徹底闡明ADHD的病理機制，未來可從以下三方面進一步完善，從而讓影像指標真正用于指導臨床診療實踐以及預測疾病發展和預后。

首先，ADHD 疾病本身的復雜性和臨床表現的異質性，加上目前不同研究中圖像質量和分析方法各異，導致研究結果不一。未來需要更大樣本量、更全面的評價指標以及更完善的多元變量分析策略進行多維度分析，深入探究白質微結構改變與ADHD患者行為和認知功能的關系。

其次，影像學研究中頭動是磁共振圖像的主要干擾因素［47］，對頭動的控制將成為影像學研究最終在臨床轉化應用的關鍵。這一方面可以通過與患者加強溝通來提高掃描質量，另一方面可以在設備的硬件設計和軟件序列上進行針對性的優化，同時在構建圖像的數據后處理時進行頭動校正。除了需嚴格把控圖像質量外，由于DTI 存在無法克服纖維交叉和部分容積效應的局限性，未來可采用更高階的成像技術和分析模型對白質進行研究。例如高角分辨率的彌散譜成像可以在一個體素中模擬重建出多個纖維方向，很好地顯示錯綜交叉的纖維，對估算白質纖維束真實走向具有重要意義；神經突方向離散度和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI）針對不同微結構環境分別建立不同的組織結構模型，即神經突內受到細胞膜限制的水分子受限型擴散、神經突外周圍空間內水分子的受阻型擴散以及腦脊液中水分子的自由擴散，從而捕捉更精細的微結構信息，反映神經纖維的形態學信息，對白質微觀結構的改變進行更精確的描述。

最后，通過整合機器學習等數據驅動的方法，構建基于腦結構和功能的生物亞型并建立行為預測模型。近期已有學者根據ADHD 腦網絡功能連接模式建立了基于腦功能的ADHD 亞型并基于該功能連接模式預測癥狀以及認知控制功能，然而鮮有研究進一步探究基于ADHD 白質連接或腦結構網絡的發育演變特征構建亞型和預測癥狀的可能性。故未來研究需整合ADHD 的癥狀、認知功能、腦結構與功能等不同層面的信息，探索ADHD 基于腦結構特征性改變的生物亞型，對ADHD 進行歸類，從而加深對其發病機制的認識；并運用機器學習模型深入挖掘輔助預測ADHD 的腦影像學指標，為ADHD 的診斷和治療提供基于腦影像特征的客觀依據，以推動影像指標的臨床轉化應用。