不同分割模式調強放療治療EGFR突變陽性非小細胞肺癌腦部寡轉移療效的研究

趙悅 謝赟 王洪兵 魏冬冬 任佳佳 寇曉雪

非小細胞肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，同時也是導致腦轉移最常見的惡性腫瘤，肺癌腦轉移患者預后差，自然平均生存時間僅1～2個月[1]。盡管隨著系統治療的進步，非小細胞肺癌患者的生存時間得到提高，但是腦轉移仍然是生活質量下降和死亡的主要原因。既往非小細胞肺癌腦轉移推薦以放療為主的局部治療模式，但是由于生存獲益有限及不良反應等情況受到一定質疑，隨著靶向藥物的應用及免疫檢查點抑制劑的應用，腦轉移的系統治療模式逐漸被推崇。研究發現，表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變陽性是非小細胞肺癌腦轉移患者預后的獨立預測因素[1]。尤其是EGFR突變陽性的非小細胞肺癌腦轉移患者，靶向治療被認為具備一定的優勢[2]。然而，對于有癥狀的腦轉移患者，局部治療手段(包括手術和放療)仍然不可替代。因此，將系統治療與局部治療相結合被認為是能夠提高患者總生存的一種新型治療模式[3]。對于有癥狀的腦轉移而顱外病灶穩定的患者，應積極進行局部治療。目前指南建議的非小細胞肺癌腦部寡轉移(1～3個)可采用的治療方案包括：(1)手術切除轉移瘤；(2)立體定向放射治療(SRT)；(3)SRT聯合全腦放療(WBRT)。但是由于發生腦轉移的非小細胞肺癌患者一般生存期短，且身體狀態欠佳，手術切除轉移瘤需要慎重考慮。因此立體定向放射治療(stereotactic radiation therapy,SRT)成為患者及臨床醫生更多選擇的治療模式，SRT在腦轉移的治療包括：立體定向放射外科(SRS)、分次立體定向放射治療(FSRT)和大分割立體定向放射治療(HSRT)，其中SRS為單次劑量或2～5分次的SRT。全國共有1 400余家具有放療設備的醫院，然而真正能夠擁有SRT設備的單位僅200家左右，由于放療設備技術所限，大多數醫院尚不具備開展SRT的條件，因此如何利用現有技術設備為肺癌腦轉移患者提供更好的治療，是一個需要討論的問題，既往應用較多的是常規分割模式，但常規分割模式存在治療周期長，療效欠佳的不足。給予大分割放療，可以在提高療效的基礎上同時縮短治療周期，為患者提供更好的治療耐受性。本研究通過對EGFR突變陽性非小細胞肺癌腦部寡轉移患者給予不同劑量分割模式的調強放療(IMRT)治療，探討最佳的大分割治療模式。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析滄州市中心醫院2017年1月至2019年6月收治的EGFR突變陽性非小細胞肺癌腦部寡轉移(1～3個)患者87例，其中男40例，女47例；年齡28～80歲；肺腺癌83例，腺鱗癌3例，鱗癌1例。均經基因檢測證實EGFR突變陽性，MRI證實顱內轉移灶為1～3個，病變<3 cm，32例患者為酪氨酸激酶(TKI)治療起始聯合局部放療，TKI治療進展后聯合放療55例。

1.2 治療方法 患者均以核磁為參考進行靶區勾畫，將肉眼可見病灶定義為GTV，GTV外放0.5 cm作為PTV，根據處方劑量分別給予60 Gy/30F(A組)23例，60 Gy/20F(B組)28例，60 Gy/15F(C組)36例三種分割方式，應用瓦里安和醫科達直線加速器進行調強放療，95%處方劑量包全PTV。患者放療結束后1個月進行MRI檢查，評價療效，同時對患者進行隨訪。

1.3 治療效果及不良反應評價 采用RECIST標準評價治療效果，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)及病變進展(PD)。有效率(RR)=CR+PR，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。采用RTOG標準評價放療不良反應。術后3個月、6個月分別對2組患者行簡易精神狀態檢查表(MMSE)評估，從而評價認知障礙發生情況。通過磁共振灌注成像及波普分析判斷放射性腦損傷的發生情況。

1.4 統計學分析 應用SPSS 22.0統計軟件，計數資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者近期療效評價 87例患者，放療1個月后復查MRI，其中C組與A組相比，CR與RR明顯高于A組(P=0.047,0.013)，C組的CR與RR高于B組，但差異無統計學意義(P>0.05)。3組均對腦部轉移瘤具有較好的疾病控制，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組患者治療效果比較 例(%)

2.2 3組患者遠期療效評價 患者3個月生存率(91.3%、100%、97.2%)比較，3組間差異無統計學意義(P>0.05)；患者6個月生存率(78.3%、82.1%、91.7%)比較，C組高于B組和A組，但差異無統計學意義(P>0.05)；患者1年生存率(56.5%、64.3%和80.6%)比較，C組高于B組和A組，且C組與A組比較，差異有統計學意義(P=0.046)。見表2。

表2 3組患者生存率比較 例(%)

2.3 3組患者近期不良反應情況比較 3組間皮膚、中樞神經系統、血液學不良反應發生情況，C組高于A、B組，但差異無統計學意義(P>0.05)，3組均未見≥3度不良反應發生。見表3。

表3 3組患者2度以上不良反應發生情況比較 例(%)

2.4 3組患者認知障礙發生情況比較 3組間認知障礙存在差異，但差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 3組患者認知障礙發生情況比較 例(%)

2.5 3組患者放射性腦損傷情況比較 3組均存在放射性腦損傷的發生的情況，主要通過磁共振灌注成像及波普分析與腦轉移灶進行區分，其中3個月放射性腦損傷發生率A組、B組和C組分別為17.4%，21.4%，25.0%，6個月放射性腦損傷發生率分別為26.1%，28.6%，33.3%，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 3組患者放射性腦損傷發生情況比較 例(%)

3 討論

肺癌是目前最多見的惡性腫瘤，發病率、死亡率均逐年上升。中晚期非小細胞肺癌由于發現晚，抗腫瘤治療有效率低，僅為20%～40%，導致患者預后不良的主要因素是局部復發及遠處轉移[4]。統計顯示，55%肺癌患者出現腦轉移，這其中約25%的非小細胞肺癌患者產生腦轉移[5]。非小細胞肺癌患者腦轉移發生后對患者的生存時間及生活質量產生極大的影響。

EGFR是原癌基因C-erbB-1的表達產物，是一種跨膜蛋白，是表皮生長因子受體家族第1個成員。EGFR基因位于第7號染色體短臂上，有28個外顯子。其中EGFR酪氨酸激酶區域的突變主要發生在18～21外顯子，其中19和21號外顯子突變更為重要，尤其是19外顯子突變陽性，預示服用分子靶向藥療效較好。EGFR突變陽性的非小細胞肺癌患者發生腦轉移的幾率非常高，既往全腦放療被認為是治療非小細胞肺癌腦轉移的基本治療模式，能夠增加患者的局控率和生存時間，然而單純全腦放療只能延長患者中位總生存期(OS)3～6個月[4,5]。EGFR-TKI的出現改變了傳統的治療模式，極大提高了腦轉移患者的局控率，尤其是三代藥物奧西替尼，在腦轉移的治療中更是表現出明顯優勢[6-8]。然而，盡管如此，在非小細胞肺癌腦轉移患者的治療中，放療仍然無法替代，尤其是在有癥狀的腦轉移患者中，放療應該早期介入。盡管在一些多發腦轉移患者中，有些專家依然會推薦SRS，然而配對分析顯示，腦轉移灶在>3個非小細胞肺癌患者中，SRS并沒有表現出優于全腦放療的效果[9,10]。而對于1～3個腦轉移灶的非小細胞肺癌患者，不同學者進行了相關研究，有學者對1～3個腦轉移灶的非小細胞肺癌患者給與全腦放療加局部推量放療，結果顯示與全腦放療加SRS相比，該治療模式對認知功能和生活質量的影響并未提高[11]。對于未行TKI治療的患者中，全腦放療加局部推量放療較單獨全腦放療能夠明顯提高局控率，然而在給與TKI治療的患者中，這種優勢并沒有體現[12]。一項大型III期隨機對照研究顯示，對于1～3個腦轉移灶的非小細胞肺癌患者，SRS后加全腦放療并沒有帶來生存獲益，因此，在這類患者中建議省略全腦放療[13,14]。可見，在1～3個腦轉移灶的非小細胞肺癌患者，局部控制較全腦照射更加重要。近來，有學者對EGFR敏感突變陽性腦部寡轉移非小細胞肺癌患者EGFR-TKI聯合SRS的治療模式進行了研究，結果顯示該治療模式具有更好的OS獲益及更低的不良反應，安全性良好[15]。由于放療設備及技術所限，在基層醫院中，SRS尚不可及，因此，FSRT與EGFR-TKI聯合可能是一種更為可行的治療模式。有研究顯示FSRT與SRS相比療效相當，但是不良反應更小，盡管該研究FSRT主要用于大病變或臨近重要結構的病變[16,17]。對非小細胞肺癌腦轉移通過以BED為基礎的FSRT治療是一種可行的治療策略[18-20]。全腦放療在多發腦轉移患者中發揮一定的作用，在一定程度上延長了患者的生存時間，但是由于照射范圍較大，對腦組織存在一定的損傷，尤其是海馬的損傷，進而導致患者認知功能的下降，而SRT技術的應用在提高局部劑量的同時減少了照射范圍，對海馬的影響相對降低，局部劑量的提升客觀上提高了療效，但同時也會導致放射性腦損傷的增加。因此，如何在提高療效的同時，保證不良反應的可耐受性，讓患者達到最大的獲益是至關重要的[21-25]。盡管一些患者因局部放療劑量的提高取得了更好的腫瘤控制，但是放射性腦損傷的出現會導致患者生活質量的降低，從而抵消獲益。目前放射性腦損傷的治療方法主要包括糖皮質激素，神經保護劑，自由基清除劑，貝伐珠單抗。盡管臨床表現出一定的療效，但是大多只能減輕癥狀，難以完全逆轉放射性腦損傷的發生[26-28]。研究發現，丙戊酸鈉在海馬的保護以及放射性腦損傷的保護方面能夠發揮一定的療效，但是目前的數據還是局限于小樣本，仍需大樣本隨機對照研究進一步證實，從而在提高療效的同時最大限度的減少不良反應的發生[29]。

本研究通過對不同分割模式調強放療治療EGFR突變陽性非小細胞肺癌腦部寡轉移(1～3個)臨床療效進行觀察，以期獲得與EGFR-TKI聯合放療的最佳分割模式。結果顯示60 Gy/15F的分割模式在CR率及RR率上更具優勢，同時在1年生存率上同樣具有優勢，不良反應可以耐受。同時盡管該劑量分割模式在認知功能障礙及放射性腦損傷方面發生比例略高，但與其他2組相比不具有明顯的統計學意義。盡管SRT技術在寡轉移患者中發揮了較好的療效，但是由于設備的可及性存在差異，在不具備SRT設備技術的醫療結構，采取60 Gy/15F的大分割放療模式，可能對肺癌寡轉移患者是一個較好的治療選擇。