糖尿病視網膜病變應用康柏西普治療的臨床療效分析

侯春婷，侯范，李富強，朱宇

1.第964醫院眼科，吉林 長春 130062；2.吉林大學第二醫院眼科，吉林 長春 130000

因糖尿病所致視網膜病變屬糖尿病高發并發癥類 型，與眼部微血管循環受阻有密切關聯。據世衛組織發布的全球視力調查研究報告顯示，不可逆視力喪失位居首位的誘因并非外傷所致眼部受損，而是因糖尿病視網膜病變所致的視力受損所致，繼續予以細分，以增生性糖尿病視網膜病變（proliferative diabetic retinopathy,PDR）影響最為顯著，故受到臨床高度重視[2]。針對眼科臨床，當前常用血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）對微血管整體結構進行干預，其中康柏西普為代表性用藥。其具備抑制病理性血管增生與減低術中出血量的臨床效果；通過減少積血產生，也可減低術后相關并發癥發生率，提升臨床療效。為驗證血管內皮生長因子類藥與微創玻璃體術式相結合應用的臨床有效度，選取該院于2018年3月—2020年9月行玻璃體切除術的糖尿病視網膜病變患者98例（116只眼）開展平行數據比對分析，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取行玻璃體切除術的糖尿病視網膜病變患者98例（116只眼），依照術前是否注射康柏西普治療分設聯合組[n=50（59只眼）]和單一組[n=48（57只眼）]。聯合組平均年齡（55.87±8.49）歲；男性28例（34只眼），女性22例（25只眼）。單一組平均年齡（56.31±8.12）歲；男性25例（29只眼），女性23例（28只眼）。兩組一般資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：增生膜生長且累積黃斑致使視網膜局部脫離者；增生膜生長但未累積黃斑，伴有視網膜前出血及玻璃體大量積血者；可持續完成6月隨訪者。排除標準：曾行玻璃體腔內抗血管內皮細胞生長因子類藥注射者；曾行內眼手術者（不含白內障）；玻璃體積血較嚴重，無法獲得眼底有效手術視野者。該研究已獲得第964醫院眼科倫理委員會批準，家屬均簽署知情同意相關法律文書。

1.2 方法

1.2.1 玻璃體切除術 兩組患者均由同一組手術醫師開展，對照組患者行25 G微創玻璃體切除術治療，詳細內容如下①麻醉：由同一組麻醉醫師行眼部阻滯球后，球周局部麻醉后可行玻璃體切除治療；②25 G套針置入：借助非接觸式廣角三通道鏡輔助置管，以視網膜為平面，保持套管針與視網膜平面20～30°角度后穿刺，穿刺中心位點應穿越睫狀體平坦部，途徑睫狀體平坦部、玻璃體腔、鞏膜板，確保達到最佳視網膜、纖維膜剝離距離處為準；③套管內容物插入：將剝離器具導管及玻璃體切割頭置入，隨后即可行增生視網膜組織、血管、纖維膜剝離。

針對術中下述特殊情況，予以特殊處理：①若3層組織緊密相連，難以分離，則需將玻璃體切割頭進一步深入，插至纖維膜下方，行物理手段人工切割分離；②術中出現視網膜裂孔：激光包饒處理，封閉裂孔空間，通常以2～3圈激光照射即可；③術中視網膜出血：采用操作較為便捷的電凝止血法，針對干擾手術視野的球內積血，需事先應用笛形針吸凈積血，并去除影響止血的物質結構如玻璃體皮質等，隨后點凝止血。④術中合并視網膜前膜增生和（或）牽拉性視網膜脫離者：首先行視網膜全光凝術，其次以硅油為內容物向其中填充；⑤術中玻璃體難以保存情況處理：通常情況下盡量保留玻璃體，難以實現者可行疊加術式，白內障超聲乳化摘除術。

術后處理：①常規處理：睫狀肌麻痹、活躍瞳孔、抗炎抗感染處理；②行硅油填充術患者術后干預：保持硅油填充狀態持續3～6月后取出即可；③眼部保護處理：應用硫酸阿托品及地塞米松軟膏涂抹后，包扎并行眼罩覆蓋；術后體位保持：囑患者保持面向下體位時間持續1月。

1.2.2 玻璃體腔內康柏西普注射 藥物選取康柏西普（國藥準字S20130012；規格：10 mg/mL）聯合組行玻璃體切除術的步驟與上一致，但需于術前預先行康柏西普玻璃體腔注射，具體操作如下：①術前常規處理。依照內眼手術方式保持患者平臥位，對患者結膜囊行重洗消毒處理后行表麻干預；②進針位點選擇。確定藥物注射穿刺位點，取睫狀體平坦處進針注射；③注射后處理。取無菌棉簽行3 min按壓，待狀態穩定后，涂抹抗生素軟膏后包扎，并覆眼罩，保持避光狀態；④眼壓檢測。于次日晨起測量患者眼部前后節、眼壓情況，并加用抗感染滴眼液左氧氟沙星干預；持續干預3～4 d，隨后可行玻璃體切除處理。

1.3 觀察指標

1.3.1 術中一般指標 ①手術時間；②術中電凝止血率：統計行電凝止血眼睛只數，并換算成百分比形式；③醫源性視網膜裂孔發生率：統計醫源性視網膜裂孔眼睛只數，以百分比形式表達。

1.3.2 術后一般情況 ①術后需填充硅油眼睛只數：統計術后6月內填充硅油眼睛只數；②術后再出血率：統計術后1周及術后2月再出血眼睛只數；③最佳視力水平：借助標準對數視力表檢查。檢查為4.0以下視力人群，采用手動指數對應法確定視力水平。

1.4 統計方法

采用SPSS 23.0統計學軟件進行數據分析，計量資料的表達方式為（），組間差異采用t檢驗,計數資料的表達方式為[n（%）]，組間差異采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組術中一般指標及術后一般情況對比

聯合組術中電凝止血率、醫源性視網膜裂孔發生率較對照組少，差異有統計學意義（P＜0.05），但兩組術后再出血率、硅油填充比例比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組術中一般指標及術后一般情況對比[n（%）]

2.2 兩組手術時間及最佳視力水平對比

聯合組手術時間為（58.71±1.71）min，較對照組的（106.26±23.24）min更短，差異有統計學意義（P＜0.05）。術前兩組最佳視力水平差異無統計學意義（P>0.05），但術后研究組較對照組矯正視力水平更佳，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組手術時間及最佳視力水平對比

表2 兩組手術時間及最佳視力水平對比

指標時間聯合組[n=50（59只眼）]單一組[n=48（57只眼）]t值 P值最佳視力水平術前術后手術時間（min）1.86±0.48 4.09±0.42 58.71±1.71 1.87±0.61 3.93±0.41 106.26±23.24 1.371 2.075 15.674 0.173 0.040＜0.001

3 討論

糖尿病視網膜病變為臨床常見糖尿病并發癥，因眼部組織微血管病變所致進展性牽拉型視網膜脫離、增生膜形成及玻璃體積血等癥狀為造成患者視力持續性下降本質因素。隨著現代微創醫學的不斷發展，以高精度為特征的微創玻璃體切除術被臨床廣泛引入應用[1-2]。但因其仍屬有創手術范疇，玻璃體積血、術中出血、增生膜剝離困難、醫源性損傷事件均時有發生，但通過調控微血管的生長進程，可在一定程度上提升患者預后轉歸水平。疾病治療當前多以手術剝離切割、吸凈積血治療方式為主。該手術重難點之一在于：精準分離視網膜與玻璃體纖維血管增生膜同時，降低醫源性裂孔發生率，徹底接觸視網膜牽拉[3]。鑒于25 G微創玻璃體切除術對術中操作精準度要求極高，若切割位點偏差，易傷及眼部組織新生血管，出現術中出血，玻璃體積血等影響手術視野清晰度的醫源性損傷事件發生，不僅影響手術進程，對疾病預后也有顯著影響。對于術中不可避免的出血點，為減少再出血量，可采用電凝凝血[4]。電凝次數適宜止血質量高，但次數過多定會增加眼部組織凝固性損傷表現，手術器械反復進出摩擦術中切口邊緣，又將提升潛在切口并發癥并發可能。若目標止血點位于新生微血管較為豐富的視盤表面時，傳統電凝止血方案不適宜應用，目前適配的止血方式尚未被提出，中止手術常為備選方案[5]。

從眼部組織微血管生長機制入手，抑制新生血管生長，減少術中切割血管數，即可減低術中出血。當前臨床可達到上述效能的藥物為抗血管內皮生長因子。強有力文獻證實，于玻璃體切割術前注射抗血管內皮生長因子類藥（雷珠單抗或貝伐單抗）能有效減少視網膜增生膜處新生血管數量，相較于單一手術，術前聯用藥物對降低術中出血量效果顯著[6]。基于此，我國科研人員在上述藥物基礎上，持續深入研究，推出了藥效與雷珠單抗或貝伐單抗一致，但藥物經濟學評價指數更高的I類新藥：康柏西普。活性成分本質為一類人工重組蛋白，取Fc片段（人免疫球蛋白）+人血管內皮生長因子受體1，2相互融合即可獲得[7]。從蛋白層面抑制人血管內皮生長因子受體表達，活性成分進入人體后，康柏西普充足融合蛋白率先與人血管內皮生長因子受體相結合競爭位點，部分生長因子無法與受體結合，干擾其生物學功能表達進程，達到抑制增生膜血管新生及血管內皮增殖效能[8]。該研究表明，聯合組手術時間顯著短于單一組，且術中電凝止血率與醫源性視網膜裂孔發生率均小于單一組（P＜0.05）。解釋上述原因：術前3～4 d預先于玻璃體腔內注射康柏西普，可充分發揮藥物作用起到顯著消退纖維血管膜新生血管的作用，故可減少術中出血量，降低術中電凝止血率[9]。分析手術時間縮短的可能原因：①術中出血量較少，可減少電凝止血次數節省手術時間，也有助于醫師獲得清晰視野；②康柏西普在促進新生血管膜去血管化時，誘發周圍膜組織同步收縮，在既有占位空間體積不變的情況下，因收縮可構建視網膜與增殖膜兩者間的腔隙空間，術中行兩膜分離時，即可減少出血，獲得高度清晰視野，也可便于兩膜剝離，提供充足切除空間。

25 G微創手術中，產生醫源性裂孔的主要原因為在切割刀處理機化條索及玻璃體視網膜粘連組織處時，傳遞至視網膜處牽拉力誘發裂孔形成[10]。當兩膜間形成一定空隙時，即可消除視牽拉力，也就減少了醫源性裂孔產生的危險因素，利于患者預后轉歸[11]。

糖尿病視網膜病變玻璃體切除術后高發出血時間點集中在術后一周及術后2月后。術后1周出血可能原因與低眼壓、術中殘留血管斷端、膜組織止血不充分有關[12]。而術后2個月后出血可能原因與患者自身血糖控制不穩，新生血管膜增生、前玻璃體增生有關[13]。該研究表明，聯合組與單一組術后再出血率差異無統計學意義（P＞0.05）。這可能與手術收尾階段玻璃體腔生理鹽水沖洗，致使康柏西普濃度顯著降低有關。這一結果提示，康柏西普注射并不能降低術后玻璃體腔再出血率[14]。

該研究表明，兩組術后硅油填充比率無顯著差別，故可根據患者自身機體狀況決定是否行硅油填充術。術后玻璃體腔內填充硅油，目的在于降低腔內人血管內皮生長因子濃度水平，抑制術后新生血管增生，可降低術后再出血率[15]。得益于硅油的生物惰性，填充內容物對玻璃體組織細胞正常新陳代謝進程無影響；另外由于硅油的高表面張力及高疏水性特點，可提供輔助力促進視網膜復位，促進患者早期康復。故臨床可針對面向下體位患者玻璃體腔內行硅油填充，利用向上張力，抵消重力作用造成的視網膜復位進程受阻[16]。

該研究表明，術后6月后，聯合組最佳矯正視力水平高于單一組（P＜0.05）。這可能與術中應用電凝次數少，手術器械未反復進出切割口，醫源性裂孔發生例數少有關，上述因素共同促進患者術后快速轉歸。但仍需注意的是，雖然康柏西普在抑制新生血管增生方面療效顯著，但并不是行玻璃體清除術患者均需應用此藥[17]。是否應用還需考察患者增生膜新生血管增生度確定，若增生膜本已處于缺血狀態，應用康柏西普后會誘發視網膜缺血程度進一步加劇，提升視網膜與增生膜相互間的聯結緊密水平，故醫師與用藥前需根據實際情況斟酌[18]。

綜上所述，于糖尿病視網膜病變中應用康柏西普玻璃體腔注射輔助手術，可減低術中出血量及醫源性裂孔發生率，縮短手術時間，于視力矯正水平有顯著增益。