多種微量元素注射液相關藥品不良反應及聯合用藥中配伍禁忌分析與預防策略Δ

龐國勛，閆 彬，靳會欣

(河北省人民醫院藥學部，河北 石家莊 050000)

微量元素是一類極為重要的微量營養素，參與人體物質代謝、免疫調節和基因表達等重要生理過程。國產的多種微量元素注射液為電解質和微量元素的濃縮液，稀釋后應用，對蛋白質的合成和穩定、神經傳導、肌肉活動和維持正常生理功能有重要作用[1]。目前批準上市的有多種微量元素注射液(Ⅰ)和多種微量元素注射液(Ⅱ)，前者主要用于嬰幼兒。多種微量元素注射液(Ⅱ)有2、10 ml 2個品規，其藥品說明書中“不良反應”項描述為“未進行該項實驗且無可靠參考文獻”，對藥品的配伍禁忌無特殊說明。國家藥品監督管理局于2020年10月22號發布關于修訂多種微量元素注射液(Ⅱ)藥品說明書的公告，要求所有多種微量元素注射液(Ⅱ)生產企業應根據《藥品注冊管理辦法》等有關規定，提出修訂藥品說明書的補充申請，“不良反應”項應包括寒戰、發熱、皮疹、靜脈炎、惡心、嘔吐和頭暈等。本研究綜合分析國內近年來關于多種微量元素注射液所致藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)及聯合用藥配伍禁忌的相關文獻，為生產企業修訂藥品說明書提供理論依據，同時提出臨床應用的預防策略，為安全、有效使用多種微量元素注射液提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

以關鍵詞“多種微量元素注射液+不良反應”“多種微量元素注射液+配伍禁忌”，檢索中國知網的中國醫院知識總庫、萬方數據庫以及維普數據庫，檢索時間段為2007—2020年。

1.2 方法

以文獻報道的多種微量元素注射液所致ADR為分析依據，從ADR涉及患者的年齡、性別、過敏史、用法與用量，到ADR發生時間、臨床表現、累及器官和(或)系統，再到ADR的治療以及預后，對ADR進行分類統計分析。對納入的涉及多種微量元素注射液配伍禁忌的文獻進行統計與歸納，參照《新編藥物學》(第18版)的藥品分類，匯總與多種微量元素注射液有配伍禁忌的藥物以及配伍后成品輸液的性狀變化；分析配伍禁忌發生的原因，提出相應的預防策略，為臨床合理用藥提供參考。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索到相關文獻53篇，其中多種微量元素注射液致ADR文獻8篇，1篇為多病例報告，7篇為個案報告(涉及個案9例)；聯合用藥中配伍禁忌相關文獻45篇。

2.2 多種微量元素注射液致ADR

2.2.1 發生ADR患者的性別與年齡：喬麗紅等[2]報道了75例住院患者在靜脈輸注多種微量元素注射液時發生ADR，年齡為20～70歲，性別不詳；9例個案報告中發生ADR患者的年齡、性別分布見表1。

表1 9例使用多種微量元素注射液發生ADR患者的年齡、性別分布Tab 1 Distribution of age and gender of 9 patients with ADR induced by multi-trace element injection

2.2.2 用法與用量：所有ADR均為靜脈滴注給藥，除1例使用果糖注射液作為溶劑且多種微量元素注射液濃度較高之外，其余患者均按照藥品說明書中規定的正常用法與用量用藥，滴注速度亦符合要求。9例個案報告中，1例溶劑為10%葡萄糖注射液，5例為5%葡萄糖注射液，1例為果糖注射液，2例為復方氨基酸注射液。多種微量元素注射液的藥品說明書中并未說明可以使用果糖注射液(250 ml)作為溶劑，而且濃度偏高，屬于超說明書用藥，這2種因素可能是引起ADR的直接原因[3]。

2.2.3 ADR發生時間：喬麗紅等[2]報道的75例住院患者的ADR都發生在輸注開始后約15 min；9例個案報告中ADR發生時間見表2。

表2 9例多種微量元素注射液致ADR的發生時間分布Tab 2 Distribution of occurrence time of ADR induced by multi-trace element injection in 9 patients

2.2.4 ADR的臨床表現：喬麗紅等[2]報道的75例住院患者均是靜脈滴注1次后血管局部疼痛明顯，靜脈滴注3次以上者多數血管呈條索狀內陷、閉塞且周圍皮膚痛感明顯；9例個案報告中，ADR表現為輸注部位紅腫、疼痛、硬結的1例[4]，靜脈炎6例[5-8]，輸液反應1例[3]，皮膚壞死1例[9]。(1)典型病例1：某69歲女性患者，患有2型糖尿病，無藥物過敏史，因開水燙傷臀部，25 d創面未愈而就醫，診斷為“臀部皮膚4%燙傷”，入院給予抗炎補液處理，注射用硫酸頭孢噻利1.0 g+0.9%氯化鈉注射液100 ml，靜脈滴注，1日2次；多種微量元素注射液(Ⅱ)10 ml+果糖注射液250 ml，靜脈滴注，1日1次。2組輸液連續用藥至第3日，當日首瓶靜脈滴注注射用硫酸頭孢噻利后，按順序給予第2組輸液，滴注速度為40滴/min，輸注20 min時，患者突發寒戰癥狀，醫師懷疑為藥物導致的輸液反應；立即停止輸液，靜脈注射地塞米松磷酸鈉注射液5 mg，20 min后癥狀有所緩解；觀察2 h，患者出現發熱，體溫最高為38.8 ℃，囑其多飲水，同時肌內注射復方氨林巴比妥注射液，其他情況尚好；次日，停止多種微量元素注射液(Ⅱ)+果糖注射液靜脈滴注，繼續靜脈滴注注射用硫酸頭孢噻利+0.9%氯化鈉注射液，患者未再出現上述ADR，且體溫恢復正常[3]。(2)典型病例2：某女性患兒，因早產入住新生兒監護室，醫囑開具10%葡萄糖注射液100 ml+多種微量元素注射液(Ⅱ)1.5 ml，靜脈滴注，3 h后穿刺部位腫脹，范圍約3 cm×4 cm×5 cm，皮膚進針處呈紫黑色，其他皮膚呈紫紅色；立即撥出留置針，局部濕敷25%硫酸鎂注射液；第2日，腫脹消退，該處皮膚仍呈紫黑色，予氯鋅油外擦；第7日，患兒藥物滲漏部位已潰爛并感染，面積約1.5 cm×5 cm，遵醫囑給予抗菌藥物治療，局部換藥處理，歷時1周壞死部位創面未愈合，后改用抗菌醫用敷料直接覆蓋創面，4 d后創面愈合，留下一道疤痕[9]。

2.2.5 ADR的預后：所有ADR預后基本良好，未出現嚴重的ADR及死亡病例；出現紅腫、疼痛等情況時，停藥、熱敷和對癥使用外用藥物，可緩解癥狀；出現藥物性靜脈炎時，使用如意金黃散與TDP治療儀協同治療，可加速靜脈的康復；出現輸液反應時，靜脈注射地塞米松注射液5 mg；因藥物滲露引起皮膚壞死時，除全身應用抗菌藥物治療外，局部皮膚呈紫黑色或壞死時應立即進行封閉治療，同時使用含納米銀的外用藥物促使創面愈合。

2.3 多種微量元素注射液(Ⅱ)的配伍禁忌匯總

對納入的有關配伍禁忌的文獻進行匯總、統計，結果顯示，多種微量元素注射液(Ⅱ)與多種藥物存在配伍禁忌，具體藥品、配伍禁忌發生時間及成品輸液性狀改變見表3。

表3 多種微量元素注射液(Ⅱ)的配伍禁忌匯總Tab 3 Summary of incompatibility of multi-trace elements injection(Ⅱ)

3 討論

3.1 多種微量元素注射液(Ⅱ)的配伍禁忌分析

3.1.1 金屬離子的影響：多種微量元素注射液(Ⅱ)是多種金屬微量元素的復方制劑，含有鐵離子、鋅離子、鉻離子、鉀離子和鈣離子等多種金屬離子。金屬離子具備特殊的藥理作用和生理功能，是多種微量元素注射液(Ⅱ)與許多藥物存在配伍禁忌的物質基礎。(1)鈣離子能與頭孢曲松鈉注射液形成頭孢曲松鈣沉淀；(2)鋅離子、鐵離子等不但可與氟喹諾酮類抗菌藥物發生“螯合反應”，導致氟喹諾酮類抗菌藥物的抗菌活力降低或消失，還可以破壞青霉素的氧化噻唑環，使青霉素喪失抗菌療效，增加過敏反應發生的可能性[31]；(3)金屬離子可導致脂肪乳劑發生破乳，產生的大脂滴增加了毛細血管栓塞風險；(4)金屬離子破壞胰島素分子表面的水化層、減弱分子之間靜電斥力，使胰島素發生聚集、淀粉樣纖維化而喪失活性[34]。

3.1.2 氧化還原反應：多種微量元素注射液(Ⅱ)中含有的鉻離子、銅離子、錳離子和鉬離子等金屬離子本身具有氧化性，如果與維生素C、去甲腎上腺素、維生素A和維生素D等具有還原性的藥物配伍，會發生氧化還原反應而導致混合液變色；上述具有氧化性的金屬離子也可以氧化復方氨基酸注射液中的色氨酸、苯丙氨酸和異亮氨酸等，導致配伍液顏色發生改變。

3.1.3 pH的影響：pH會影響藥物的解離度以及溶解度，pH相差大的藥物配伍，常由于酸堿中和反應、游離堿的析出或其他原因導致沉淀[35]。注射用泮托拉唑鈉、注射用呋西地酸鈉等藥品呈弱堿性，多種微量元素注射液(Ⅱ)的pH為2.2，呈強酸性，上述藥品配伍，因為pH的變化而發生化學反應，導致沉淀或混合液顏色改變；氨茶堿注射液的pH為9.6，堿性較大，與多種微量元素注射液(Ⅱ)配伍，因pH的改變而產生白色絮狀物。

3.1.4 鹽析作用的影響：鹽析指溶液中加入無機鹽類而使某種溶質溶解度降低而析出的過程。中藥注射液含有微量鞣質和蛋白質，若與含電解質的多種微量元素注射液(Ⅱ)配伍，這些微量雜質因為鹽析作用形成溶解度較小的絡合物，導致混合溶液中微粒增加，這可能是中藥注射液與多種微量元素注射液(Ⅱ)配伍時混合液顏色發生改變的原因[36]；第3代氟喹諾酮類抗菌藥物都是大分子化合物，遇電解質會發生同離子效應而析出沉淀，故氟羅沙星注射液與多種微量元素注射液(Ⅱ)也存在配伍禁忌，不能配伍使用。

3.2 多種微量元素注射液致ADR及配伍禁忌預防策略

3.2.1 建立新藥藥理培訓制度：臨床使用新藥前，應組織學習新藥的藥品說明書，充分了解新藥的藥理作用、使用方法、不良反應和配伍禁忌等，建立動態的藥物配伍禁忌數據庫。例如，多種微量元素注射液(Ⅱ)含有碘，微量的碘即可引起少數人群的過敏反應，使用前應仔細詢問患者的過敏史，如有碘過敏史，應盡量避免使用多種微量元素注射液(Ⅱ)；其藥品說明書明確要求，滴注速度不超過1 ml/min或者在6～8 h內輸注完畢，臨床如果按照常規輸注速度(40～60 滴/min)給藥，也容易導致ADR的發生。

3.2.2 選擇合適的溶劑：石鈺艷等[18]、姚利[37]報道，復方氨基酸和多種微量元素注射液(Ⅱ)存在配伍禁忌，兩者配伍，混合液變色、渾濁；李錦燊等[38]考察了多種微量元素注射液(Ⅱ)在葡萄糖注射液中的穩定性，結果表明，室溫(25 ℃)不避光的條件下，8 h內配伍液澄明、不溶性微粒符合規定、pH也無明顯變化，雜質5-羥甲基糠醛含量沒有出現明顯增多、葡萄糖含量無明顯變化，高效液相色譜圖顯示配伍液的峰形及保留時間無明顯變化，也無其他雜質峰出現，說明沒有新物質產生，葡萄糖注射液與多種微量元素注射液(Ⅱ)可以配伍。因此，臨床在使用多種微量元素注射液(Ⅱ)時，應盡量使用葡萄糖注射液為溶劑，規避可能出現的配伍禁忌。

3.2.3 選擇合適的靜脈通路，做好用藥過程的監護：從ADR分析可以看出，多種微量元素注射液的ADR多發生在用藥30 min內，說明該藥在很短的時間內就可以誘發ADR，故應加強用藥前30 min內的監護。另外，多種微量元素注射液具有高滲透壓(1 900 mOsm/kg)和低pH(2.2)，當高滲性藥物快速輸入血管時，內皮細胞脫水、充血、水腫，促使局部血小板聚集，并釋放前列腺素E1、前列腺素E2以及組胺，靜脈收縮變硬，產生痛感，若藥液外滲，還可導致周圍組織損傷甚至壞死[39]。為避免靜脈炎的發生，可選擇粗直、彈性好、局部皮膚完整、健側肢體的靜脈輸注，避開關節及靜脈瓣[40]。靜脈滴注時，一定要按照藥品說明書的要求，緩慢滴注，以最大程度避免ADR的發生。

3.2.4 強化物理及藥物干預：輸液過程中可持續用熱水袋、熱毛巾等熱敷，以擴張血管、加快血流，增強新陳代謝和白細胞的吞噬功能, 減輕靜脈刺激癥狀和血管壁損傷，提高患者局部的抗炎能力，可有效緩解輸液疼痛；此外，95%乙醇和2%利多卡因濕敷可有效緩解局部疼痛；山茛菪堿為M膽堿受體阻斷劑，可松弛血管平滑肌，解除血管痙攣，用山莨菪堿涂擦外敷穿刺部位具有較好鎮痛作用。

3.2.5 合理安排輸液順序：由配伍禁忌的匯總分析可見，配伍禁忌往往發生在用同一注射器抽吸不同的藥物，或者在序貫輸注的時候發生，因此，調配成品輸液時，為避免發生配伍禁忌，嚴禁交叉調配，應做到注射器專管專用[41]。為避免序貫輸注時配伍禁忌的發生，如不能確定藥物之間是否存在配伍禁忌，應分開輸注[42]。一般遵循“先高滲后等滲”“先刺激性強后刺激性弱”和“輸入高滲液體后，及時用等滲液沖管”等原則，既避免配伍禁忌的發生，也促使藥液快速進入血液循環，不沉積在血管壁，減輕對血管壁的損傷，減少靜脈炎發生概率。

3.2.6 關注多種微量元素注射液的藥理特性，規避聯合用藥中的配伍禁忌：有關多種微量元素注射液配伍禁忌的報道在2012—2014年達到頂峰，之后呈下降的趨勢，說明臨床在使用多種微量元素注射液的過程中，已經開始注意其臨床應用的風險點。因為多種微量元素注射液成分復雜，與抗感染藥、消化系統用藥、營養類藥物、心血管系統用藥、中藥注射劑和內分泌系統用藥等多種藥物存在配伍禁忌，故在臨床應用過程中，最好單獨輸注，不與其他藥品配伍，聯合用藥時進行沖管，避免出現沉淀、混濁和變色等配伍反應，影響臨床安全使用。

總之，多種微量元素注射液ADR發生率并不高，以靜脈炎為主要表現；因為成分復雜，其與多種藥物存在配伍禁忌。多種微量元素注射液致ADR和配伍禁忌的發生與溶劑選擇、輸注速度、輸注順序和用藥監護等諸多因素相關，臨床應用時，應嚴格遵照藥品說明書的用法、用量及注意事項，盡量單獨、緩慢滴注，并加強用藥監護，確保安全用藥。隨著新藥不斷問世，新的配伍禁忌也會不斷涌現，目前，ADR以及配伍禁忌的報道多來自臨床一線的護理人員，報道的內容僅能提供一些直觀、肉眼可見的現象，如渾濁、沉淀和變色等，缺少藥學專業技術人員的基礎研究。對于新的、未知穩定性的藥品配伍，藥學技術人員應充分考察成品輸液的外觀性狀、微粒數以及藥物含量、pH、雜質限量等。隨著研究水平的不斷提高，必須將研究重點轉移到配伍禁忌的物質基礎及作用機制等方面，為靜脈用藥的合理配伍提供技術支撐。