注射用復合輔酶臨床應用與重點監控的必要性分析Δ

杜春輝，牟勁松，朱 紅，趙艷玲，劉峰群#

(1.中國人民解放軍總醫院第五醫學中心藥學部，北京100039； 2.中國人民解放軍總醫院第五醫學中心重癥醫學中心，北京 100039)

注射用復合輔酶是由輔酶A、輔酶I和還原性谷胱甘肽等生物活性物質組成的復方制劑，在臨床上被廣泛用于肝臟疾病、腎臟疾病、心臟疾病和血液疾病等的輔助治療[1-5]。因適應證廣泛，2019年國家衛健委發布的《第一批國家重點監控合理用藥藥品目錄(化藥及生物制品)》將其列入其中，要求對臨床使用的合理性進行重點考核[6]。某傳染病專科醫院(以下簡稱“該院”)的患者以肝病患者為主，每年收治大量急慢性肝炎患者，注射用復合輔酶使用量較大。為此，臨床藥師對注射用復合輔酶使用情況實施專項點評：從適應證、禁忌證、用法與用量、配伍禁忌等方面分析用藥合理性；通過對該藥使用療程、聯合用藥種類和特殊人群用藥適宜性等方面分析用藥經濟性和安全性，探討開展重點監控的必要性[7-8]。

1 資料與方法

通過該院信息系統，提取2019—2020年使用過注射用復合輔酶的出院病例共2 065例，隨機抽取其中的300例(占比約15%)進行點評。臨床藥師根據藥品說明書、《處方管理辦法》[9]、《醫院處方點評管理規范(試行)》[10]、《北京市醫療機構處方專項點評指南(試行)》[11]和《肝臟炎癥及其防治專家共識》[12]等資料，對注射用復合輔酶進行用藥分析及評價。

2 結果

2.1 使用注射用復合輔酶患者的科室和基本信息

2 065例使用注射用復合輔酶的患者涉及14個科室，按肝病內科、肝病外科和腫瘤科分為3大類，科室分布見表1。隨機抽取點評的300例患者中，≥60歲患者136例(占45.33%)；2例患者合并房室傳導阻滯，為注射用復合輔酶的禁忌證。300例使用注射用復合輔酶患者的基本信息見表2。

表1 2 065例使用注射用復合輔酶患者的科室分布Tab 1 Distribution of departments in 2,065 patients with composite coenzyme for injection

表2 300例使用注射用復合輔酶患者的基本信息Tab 2 Basic information of 300 patients with coenzyme complex for injection

2.2 注射用復合輔酶的用法與用量、療程及聯合用藥情況

300例使用注射用復合輔酶的患者均為1日1次靜脈滴注，單次劑量為200 U(194例)或400 U(106例)；使用療程為1～98 d，平均療程為8.43 d，見表3；肝病輔助用藥聯合應用品種數為1～10種，平均聯合應用品種數為3.20種，見表4；存在配伍禁忌18例，具體情況見表5。

表3 300例患者注射用復合輔酶的使用療程分布Tab 3 Distribution of course of treatment in 300 patients with coenzyme complex for injection

表4 300例患者肝病輔助用藥聯合應用情況Tab 4 Combined application of adjuvant drugs for liver disease in 300 patients

表5 注射用復合輔酶與其他藥物存在配伍禁忌的情況Tab 5 Incompatibility of coenzyme complex for injection with other drugs

2.3 不合理醫囑類型分布

300例患者中，有109例存在不合理用藥(占36.33%)，其中97例為肝病輔助用藥聯合應用過多；其他不合理類型見表6。

表6 不合理醫囑類型分布Tab 6 Distribution of irrational medical orders

3 討論

3.1 遴選藥品的適宜性

遴選藥品不合理是指所選藥物存在使用禁忌證或者特殊人群不適宜使用[13]。本次點評的病例中，2例肝硬化失代償期合并冠心病患者的心電圖檢查結果提示Ⅰ度房室傳導阻滯，入院后給予注射用復合輔酶輔助治療肝病和冠心病，療程分別為10、4 d，治療期間復查心肌酶水平正常，無明顯心臟不良癥狀。房室傳導阻滯為注射用復合輔酶的禁忌證，作用機制暫不明確，雖上述患者未發生不良事件，但仍建議在有其他替代藥物的情況下，避免使用具有禁忌證的藥物。

注射用復合輔酶用于老年人的療效和安全性暫無權威研究數據。老年患者使用注射用復合輔酶發生不良反應的情況屢見報道[14-15]。自2009年起，該院共上報有關注射用復合輔酶致不良反應48例，過敏反應、輸液反應較為常見，與文獻報道相符[16]，見表7。提示老年患者，尤其是過敏體質患者，使用注射用復合輔酶有較大安全隱患，建議優先選擇其他有明確使用推薦的藥物替代。本次點評的300例使用注射用復合輔酶的患者中，≥60歲患者占比高達45.33%，值得注意。

表7 注射用復合輔酶的不良反應發生情況Tab 7 Occurrence of adverse drug reactions of coenzyme complex for injection

3.2 用藥療程

注射用復合輔酶在該院為肝病輔助用藥之一。注射用復合輔酶為肌內注射或靜脈給藥，給藥時疼痛不適，患者耐受度低，長期肌內注射可致局部組織硬結，靜脈給藥易發生靜脈炎，療程過長也會增加感染風險[17-18]。注射用復合輔酶的藥品說明書沒有相應的療程推薦，其成分之一還原型谷胱甘肽的靜脈制劑推薦療程為30 d，相關專家共識[12]提出一般在4周后根據療效調整方案，并推薦急性、重癥患者可首選靜脈藥物，病情穩定后改為口服序貫治療。因此，對于注射用復合輔酶療程>30 d的適宜性有待進一步考察。

3.3 配伍禁忌

目前未見有注射用復合輔酶與其他藥物配伍穩定性的相關研究。注射用復合輔酶成分中的還原型谷胱甘肽、輔料中的半胱氨酸均含有巰基，具有較強的還原性，可與胰島素中的二硫鍵發生反應，不僅導致胰島素結構發生改變，還可觸發免疫反應，產生胰島素自身抗體，引起血糖波動[19-20]。復方醋酸鈉林格注射液、混合糖電解質注射液和注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂均含有多種電解質，是否會影響注射用復合輔酶中主要成分的穩定性尚不可知，有文獻報道，注射用復合輔酶與門冬氨酸鉀混合輸注的不良反應發生率較單獨輸注注射用復合輔酶更高[15]。為提高用藥的療效和安全性，注射用復合輔酶宜使用藥品說明書推薦的溶劑(5%葡萄糖注射液和0.9%氯化鈉注射液)溶解后單獨輸注。

3.4 輔助用藥聯合應用品種數

肝臟是包括保肝藥在內的藥物代謝的主要器官，《肝臟炎癥及其防治專家共識》[12]推薦同時使用的抗炎保肝類輔助用藥品種數最多不超過3種，以免增加肝臟負擔。結合該院肝病專科特點及患者病情治療需求，對于難治性的肝炎患者，可在初始方案療效不佳時予以調整，但同時使用肝病輔助用藥品種過多的有效性有待驗證，在安全性和經濟性方面的獲益性也需要進一步研究[21-22]。

目前，鮮有權威指南、共識對輔助用藥的臨床規范應用進行系統闡述。輔助用藥聯合應用的品種數是影響藥物安全性和有效性的重要因素，且特殊人群使用的安全性值得高度重視。因此，需要管理部門、臨床醫師和藥師等針對特定病種共同制定相應的規范，對輔助用藥的療程、聯合應用品種數和特殊人群的使用加大管控力度，以提高治療的安全性和經濟性[23]。