基于加權(quán)TOPSIS法的急性胰腺炎患者抗菌藥物應(yīng)用合理性評(píng)價(jià)Δ

楊萬枝，胡章海，解雪峰，呂雄文

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶第一人民醫(yī)院/安慶市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，安徽 安慶 246003； 2.安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，安徽 合肥 230032)

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是消化系統(tǒng)常見疾病，是腹膜后器官腺體實(shí)質(zhì)的炎癥，可導(dǎo)致胰腺腺泡損傷，這種炎癥過程可以導(dǎo)致自限性疾病或出現(xiàn)危及生命的多器官并發(fā)癥，膽石癥和酒精是AP常見的致病因素[1]。AP早期雖為化學(xué)性炎癥，但后期可能繼發(fā)感染，需要使用抗菌藥物對(duì)癥治療。

逼近理想解排序法(technique for order preference by similarity to solution，TOPSIS)是在歸一化的原始數(shù)據(jù)矩陣中找出理想解和負(fù)理想解的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，通過計(jì)算評(píng)價(jià)對(duì)象與理想解的相對(duì)接近度(Ci)，來判斷評(píng)價(jià)對(duì)象的優(yōu)劣，對(duì)評(píng)價(jià)對(duì)象的多指標(biāo)予以評(píng)價(jià)，根據(jù)其與理想化目標(biāo)的接近程度進(jìn)行排序[2]。屬性層次模型(attribute hierarchical model，AHM)賦權(quán)法是對(duì)多個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)相互之間的重要性進(jìn)行比較，并建立相對(duì)權(quán)重判斷性矩陣，利用相關(guān)公式求得各評(píng)價(jià)指標(biāo)的相對(duì)權(quán)重系數(shù)[3]。研究結(jié)果表明，采用AHM賦權(quán)法可顧及多個(gè)指標(biāo)的相對(duì)重要性，可較為客觀地對(duì)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)；在TOPSIS法中進(jìn)一步引入加權(quán)AHM賦權(quán)法，將各評(píng)價(jià)指標(biāo)的相對(duì)權(quán)重加以糅合，使其綜合判斷更趨合理[4-5]。既往開展的針對(duì)AP患者抗菌藥物應(yīng)用評(píng)價(jià)中，主要參考相關(guān)指南及藥品說明書進(jìn)行單個(gè)指標(biāo)的合理性評(píng)價(jià)，有一項(xiàng)不合理即為不合理，臨床科室對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果難以認(rèn)同。本研究收集了225例AP患者的臨床資料，記錄了患者的一般情況，依據(jù)藥品說明書、國家衛(wèi)生健康委員會(huì)相關(guān)技術(shù)性文件及相關(guān)指南制定了AP患者抗菌藥物臨床應(yīng)用合理性評(píng)價(jià)細(xì)則，通過加權(quán)TOPSIS法對(duì)AP患者抗菌藥物臨床應(yīng)用情況予以評(píng)價(jià)，為AP患者抗菌藥物合理應(yīng)用及評(píng)價(jià)提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過HIS系統(tǒng)，收集2019—2020年安慶市第一人民醫(yī)院(以下簡稱“該院”)診斷為AP并使用抗菌藥物的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胰腺疾病學(xué)組制訂的AP診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)使用抗菌藥物治療；(3)住院時(shí)間≥3 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院時(shí)合并胰腺外感染的患者以及腫瘤患者；(2)未使用抗菌藥物治療者。

1.2 方法

1.2.1 AP患者抗菌藥物臨床應(yīng)用合理性評(píng)價(jià)細(xì)則的制定：采用Microsoft Excel軟件詳細(xì)記錄每例AP患者的基本情況，臨床藥師根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》[6]、《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》[7]、《中國急性胰腺炎診治指南(2019年，沈陽)》[8]、《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用專家共識(shí)》[9]和《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)細(xì)則》[9]等技術(shù)性文件，并結(jié)合藥品說明書，建立基于加權(quán)TOPSIS法的AP患者抗菌藥物臨床應(yīng)用合理性評(píng)價(jià)細(xì)則。請?jiān)簝?nèi)具有高級(jí)職稱的肝膽外科及消化內(nèi)科醫(yī)師對(duì)該標(biāo)準(zhǔn)予以修訂。最終選取用藥指征、藥物選擇、用法與用量、滴注時(shí)間、溶劑選擇、特殊人群、使用療程、藥物配伍禁忌及相互作用、臨床療效及癥狀改善情況、監(jiān)測措施、不良反應(yīng)和管理指標(biāo)等12項(xiàng)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，見表1。

表 1 AP患者抗菌藥物臨床應(yīng)用合理性評(píng)價(jià)細(xì)則Tab 1 Detailed rules for rationality evaluation of clinical application of antibiotics in patients with AP

1.2.2 建立AP患者抗菌藥物應(yīng)用的相關(guān)數(shù)據(jù)庫并確定相應(yīng)的指標(biāo)權(quán)重：整理并統(tǒng)計(jì)符合條件患者的基本情況及各指標(biāo)評(píng)價(jià)結(jié)果，利用Excel軟件建立患者合理用藥評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫。得到合理用藥評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)矩陣，描述性分析每例患者的基本信息及發(fā)病誘因，針對(duì)每例患者的12項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)并予以評(píng)分。“0”(合理)計(jì)10分，“1”(不合理)計(jì)0分。根據(jù)各指標(biāo)的相對(duì)重要性，采用AHM賦權(quán)法確定其權(quán)重系數(shù)，該值越大表示其重要性較高，反之則低。

1.2.3 應(yīng)用AHM加權(quán)TOPSIS法進(jìn)行評(píng)價(jià)：建立AP患者抗菌藥物合理應(yīng)用評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)矩陣，病例中若12項(xiàng)指標(biāo)均評(píng)價(jià)為合理，則為理想狀態(tài)下的最優(yōu)方案(理想解)，全部評(píng)價(jià)為不合理則為理想狀態(tài)下的最劣方案(負(fù)理想解)，應(yīng)用加權(quán)TOPSIS法計(jì)算各病例與理想解、負(fù)理想解的加權(quán)歐式距離。再計(jì)算各病例與理想解的Ci，Ci越大，表明其評(píng)價(jià)結(jié)果越好，即AP患者抗菌藥物應(yīng)用合理性越好。根據(jù)現(xiàn)有的基于TOPSIS法評(píng)價(jià)用藥合理性的文獻(xiàn)[10-11]，Ci≥80%即評(píng)價(jià)為合理用藥，60%≤Ci<80%評(píng)價(jià)為基本合理用藥，Ci<60%評(píng)價(jià)為不合理用藥。

2 結(jié)果

2.1 AP患者的誘因分布

2019—2020年，該院共收治314例AP患者，剔除不符合條件者，共225例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中男性患者115例，女性患者110例；年齡17～94歲，覆蓋各年齡層；膽源性發(fā)病者180例(占80.00%)，不明原因發(fā)病者15例(占6.67%)，合并脂肪肝發(fā)病者14例(占6.22%)，其他如高脂血癥、暴飲暴食等誘因見表2。

表2 225例AP患者的誘因分布Tab 2 Distribution of inducements in 225 patients with AP

2.2 AP患者應(yīng)用抗菌藥物的各項(xiàng)指標(biāo)不合理率及相對(duì)權(quán)重系數(shù)

單項(xiàng)評(píng)價(jià)不合理居前3位的分別為藥物選擇、用法與用量和使用療程；藥物選擇不合理79例，主要涉及含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的抗菌藥物+抗厭氧菌藥(41例，占51.90%)、頭孢西丁(27例，占34.18%)和第2代頭孢菌素(11例，占13.92%)；用法與用量不合理62例，主要涉及頭孢西丁(27例，占43.55%)、替硝唑(20例，占32.26%)和甲硝唑(15例，占24.19%)；使用療程不合理75例，主要表現(xiàn)為療程過短(59例，占78.67%)和療程過長(16例，占21.33%)；其他如用藥指征、滴注時(shí)間和溶劑選擇等指標(biāo)的相對(duì)權(quán)重系數(shù)、最優(yōu)解及最劣解見表3。

表3 225例AP患者的各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)價(jià)結(jié)果Tab 3 Evaluation results of various indexes of 225 patients with AP

2.3 AP患者的Ci分布

225例AP患者中，Ci最高為100%，最低為47%；Ci為100%的有53例(占23.56%)，80%≤Ci<100%的有4例(占1.78%)，60%≤Ci<80%的有141例(占62.67%)，Ci<60%的有27例(占12.00%)，見表4。

表4 225例AP患者的Ci分布Tab 4 Ci distribution of 225 patients with AP

3 討論

3.1 AP的發(fā)病機(jī)制及流行病學(xué)

AP的發(fā)病機(jī)制尚未明確，新的研究認(rèn)為，胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)Hippo信號(hào)的中斷可導(dǎo)致纖維炎癥程序的激活，促進(jìn)纖維炎性因子分泌[12]。但AP的發(fā)病誘因基本明確。本研究統(tǒng)計(jì)了225例AP患者的發(fā)病誘因，發(fā)現(xiàn)180例為膽源性，與目前的流行病學(xué)相符；其次為不明原因，而以往的流行病學(xué)研究結(jié)果表明，排序居第2位的一般為酒精攝入[13]，這可能與該病近年來發(fā)病隱匿有關(guān)。還有14例為脂肪肝相關(guān)的AP，查閱患者臨床資料，發(fā)現(xiàn)均無明顯發(fā)病誘因，但CT檢查均提示脂肪肝，這類因素雖未被AP相關(guān)指南納為常見致病因素，但目前多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，脂肪肝與AP的嚴(yán)重程度有關(guān)，入院時(shí)合并脂肪肝預(yù)示著中度或重度高風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。考慮可能與脂肪肝導(dǎo)致AP的局部并發(fā)癥、持續(xù)性器官衰竭有關(guān)。值得關(guān)注的是，本次發(fā)病誘因統(tǒng)計(jì)中，有1例為慢性胰腺炎急性發(fā)作者以及1例藥源性患者。慢性胰腺炎是一種由內(nèi)分泌和外分泌腺功能障礙組成的綜合征，繼發(fā)于胰腺腺泡的進(jìn)行性炎癥和慢性纖維化，并伴有永久性結(jié)構(gòu)損傷[1]。Krishna等[16]的研究結(jié)果表明，慢性胰腺炎已成為近年來AP住院的主要原因，需要確定新的治療措施，預(yù)防AP的進(jìn)一步發(fā)展。藥物導(dǎo)致的AP較為少見，但近年來隨著新藥不斷問世，各種藥物所致的不良反應(yīng)越來越多，需要引起重視。其他如暴飲暴食、高脂血癥以及外科手術(shù)是常見的引起AP的誘因，在此不做贅述。

3.2 加權(quán)TOPSIS法的應(yīng)用

本研究以藥品說明書為基礎(chǔ)，結(jié)合國家衛(wèi)生健康委員會(huì)相關(guān)技術(shù)性文件及治療指南，制定了AP患者抗菌藥物臨床應(yīng)用合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。在此基礎(chǔ)上，分析并比較各評(píng)價(jià)指標(biāo)，并通過AHM賦權(quán)法賦予每項(xiàng)指標(biāo)相應(yīng)的權(quán)重系數(shù)；對(duì)12個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)運(yùn)用數(shù)理統(tǒng)計(jì)分析方法構(gòu)建評(píng)價(jià)模型；將以上指標(biāo)整合歸一化后，計(jì)算各評(píng)價(jià)病例與理想解的Ci，以此判定該院AP患者抗菌藥物應(yīng)用的合理性。已有應(yīng)用加權(quán)TOPSIS法綜合評(píng)價(jià)抗菌藥物應(yīng)用合理性的文獻(xiàn)報(bào)道[17-18]。目前，運(yùn)用該方法進(jìn)行的研究主要針對(duì)1種抗菌藥物的合理利用情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，而針對(duì)某種疾病可用的多種抗菌藥物同時(shí)進(jìn)行合理性評(píng)價(jià)的研究較為少見，國內(nèi)外尚無加權(quán)TOPSIS法用于AP患者抗菌藥物應(yīng)用合理性評(píng)價(jià)的報(bào)道。

3.3 評(píng)價(jià)結(jié)果及存在的問題

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，225例AP患者中，Ci≥60%的有198例(占88.00%)，表明該院AP患者抗菌藥物應(yīng)用情況基本合理。對(duì)各評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)仍存在以下幾個(gè)問題：(1)抗菌藥物選擇不合理。AP感染一般以革蘭陰性桿菌及厭氧菌感染為主，一般選擇可覆蓋上述2類菌群的抗菌藥物；同時(shí)，因胰腺為特殊器官，人體的血胰屏障對(duì)抗菌藥物的穿透有一定要求，故抗菌藥物必須穿透血胰屏障且脂溶性高才可達(dá)到有效治療濃度[8]。目前可供選擇的藥物包括碳青霉烯類、氟喹諾酮類+抗厭氧菌藥或第3代頭孢菌素+抗厭氧菌藥等。抗菌藥物選擇不合理病例中，多數(shù)病例使用了含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑類抗菌藥物如頭孢哌酮舒巴坦等治療，同時(shí)加用了替硝唑或甲硝唑?qū)ΠY治療，根據(jù)藥品說明書及指南推薦，前者抗菌譜已覆蓋厭氧菌，無需加用替硝唑或甲硝唑抗厭氧菌治療；部分病例使用了頭孢西丁及第2代頭孢菌素如頭孢替安治療，頭孢西丁為廣譜抗菌藥物，查閱藥品說明書，發(fā)現(xiàn)其可覆蓋革蘭陰性桿菌和厭氧菌，但脂溶性差，難以在胰腺達(dá)到有效的血藥濃度，不能發(fā)揮局部抗菌作用，而第2代頭孢菌素如頭孢替安的抗菌譜難以覆蓋目標(biāo)菌群，故不建議使用。(2)用法與用量不合理。本次研究發(fā)現(xiàn)，頭孢西丁均為1日2次，1次2.0 g給藥，根據(jù)藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)理論，該藥每6～8 h給藥1次可達(dá)到有效血藥濃度，1日2次給藥，頻次偏低；替硝唑大部分僅為1日1次，1次0.4 g給藥，而根據(jù)藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)及藥品說明書，單次給藥劑量應(yīng)為0.8 g；甲硝唑用法與用量不合理表現(xiàn)為1日1次給藥，而藥品說明書要求，靜脈滴注應(yīng)每6～8 h給藥1次。(3)使用療程不合理。《中國急性胰腺炎診治指南(2019年，沈陽)》[8]指出，AP患者抗菌藥物使用療程一般為7～14 d。本研究中發(fā)現(xiàn)，59例患者抗菌藥物使用療程不足，僅為2～5 d，甚至僅使用1次抗菌藥物。這可能與醫(yī)師的用藥習(xí)慣有關(guān)。大部分患者為反復(fù)發(fā)作型AP，多數(shù)患者在血常規(guī)檢查提示感染好轉(zhuǎn)后立即停用抗菌藥物，應(yīng)強(qiáng)調(diào)抗菌藥物使用療程須結(jié)合患者病情，不可隨意停用，否則易致感染未完全控制而加重病情，增加細(xì)菌耐藥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另外，16例患者抗菌藥物使用療程超過上限。過度使用抗菌藥物導(dǎo)致的耐藥高風(fēng)險(xiǎn)以及患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等社會(huì)問題，已引起全球的關(guān)注，醫(yī)師須引以為戒，嚴(yán)格按照相關(guān)指南及指導(dǎo)原則規(guī)范用藥[19]。(4)管理指標(biāo)未落實(shí)。在該院，碳青霉烯類抗菌藥物為特殊使用級(jí)抗菌藥物。根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會(huì)相關(guān)文件，使用特殊使用級(jí)抗菌藥物前，必須由具有高級(jí)職稱的相關(guān)學(xué)科專家會(huì)診，且進(jìn)行微生物送檢[6，9]。該院26例患者使用碳青霉烯類抗菌藥物治療前未較好地執(zhí)行會(huì)診或微生物送檢。(5)無抗菌藥物使用指征。《中國急性胰腺炎診治指南(2019年，沈陽)》[8]明確指出，對(duì)于入院時(shí)血常規(guī)正常且非膽源性AP的患者，無預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物指征。美國胃腸病學(xué)會(huì)關(guān)于AP的初步治療指南指出，目前的證據(jù)并不支持預(yù)防性使用抗菌藥物對(duì)預(yù)測的重癥AP或無膽管炎行經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)的AP患者有益[20]。本研究中發(fā)現(xiàn)，有24例AP患者無抗菌藥物使用指征。

綜上所述，該院AP患者抗菌藥物的應(yīng)用總體較為合理，但目前仍存在的一些不合理情況，應(yīng)采取干預(yù)措施，提高抗菌藥物合理應(yīng)用水平，主要包括定期開展抗菌藥物專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)、在HIS系統(tǒng)中嵌入合理用藥軟件、定期組織醫(yī)師學(xué)習(xí)相關(guān)疾病診治指南，并加強(qiáng)臨床科室、醫(yī)務(wù)科、藥學(xué)部以及臨床微生物室等多學(xué)科、多部門協(xié)作等措施，提升醫(yī)師對(duì)合理用藥的認(rèn)知度，及時(shí)更新知識(shí)儲(chǔ)備，促進(jìn)抗菌藥物的合理應(yīng)用。