孟魯司特鈉聯合鹽酸氮卓斯汀治療變應性鼻炎有效性和安全性的系統評價Δ

鄭子恢，王 洋，徐文峰，張白歌，李文英，馬 琳，張亞同

(北京醫院藥學部，國家老年醫學中心，中國醫學科學院老年醫學研究院，北京市藥物臨床風險與個體化應用評價重點實驗室(北京醫院)，北京 100730)

變應性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是接觸變應原后導致的鼻腔黏膜過敏性疾病，全球發病率為20%，在我國的發病率為8%～20%，其發病情況與經濟水平成正相關[1-2]。鼻塞、流涕、噴嚏和鼻癢是AR的重要臨床表現，中重度的AR可誘發鼻竇炎、分泌性中耳炎以及支氣管哮喘[3-4]。AR患病率高，可通過睡眠障礙、情緒障礙以及社交能力、工作能力受損，給醫療造成重大負擔[5-8]。AR的治療包括藥物治療、免疫治療和手術治療，其中藥物治療是主要手段[1]。抗組胺藥為AR治療中的一線用藥，屬于A類證據[9]。鹽酸氮卓斯汀為第2代抗組胺藥，強大的抗組胺作用是其特點，但因為AR是自身對過敏原產生的敏感反應所引發的，僅用鹽酸氮卓斯汀不能很好地控制AR患者的癥狀，加之單獨使用1種藥物極易發生耐藥性，且療程過長，因此，單藥治療并不能達到期望的效果[10]。長期使用鹽酸氮卓斯汀易引發眩暈、嗜睡及心臟毒性等不良反應，一直影響著臨床使用效果[11-12]。新型白三烯受體拮抗劑孟魯司特鈉不僅可降低AR復發率，并且可減輕患者鼻塞、鼻癢和流涕等癥狀，不良反應少，安全性高[13-14]。國內外多位專家推薦孟魯司特鈉聯合鹽酸氮卓斯汀共同治療AR[15-17]。目前，已有多項關于孟魯司特鈉聯合鹽酸氮卓斯汀治療AR的有效性和安全性的臨床研究，但尚無研究通過系統評價的方式對其進行分析。本研究對孟魯司特鈉聯合鹽酸氮卓斯汀治療AR的安全性和有效性進行系統評價，為臨床合理用藥提供依據和指導。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型：隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)。

1.1.2 研究對象：臨床診斷為AR的患者，全部患者均符合《變應性鼻炎診斷和治療指南(2015年，天津)》[2]中的診斷標準；排除前7 d使用其他局部糖皮質激素、抗組胺藥和收縮血管減少充血等影響鼻腔通氣藥物的患者，排除肝腎功能不良者和妊娠期、圍產期婦女；不限制患者的國籍、種族和性別。

1.1.3 干預措施：研究組的治療方案為孟魯司特鈉聯合鹽酸氮卓斯汀，對照組為單獨使用鹽酸氮卓斯汀，用法、用量不限。

1.1.4 結局指標：不限定。

1.1.5 排除標準：(1)無法提取有效數據的文獻；(2)重復文獻；(3)動物實驗；(4)非中英文文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索EMBase、PubMed、the Cochrane Library、萬方數據庫(Wanfang Data)、中國知網(CNKI)和中國生物醫學文獻數據庫(CBM)，檢索時限均為建庫至2021年3月，對納入的文獻研究進行手工篩查。英文檢索詞為“Azelastine”“Montelukast”“allergic rhinitis”“AR”和“RCT”；中文檢索詞為“孟魯司特”“變應性鼻炎”“過敏性鼻炎”“氮卓斯汀”和“隨機對照”。

1.3 文獻篩選與資料提取

2名研究人員獨立完成資料提取、篩查并交叉核對；如遇不同意見，與第3名研究人員充分探討后處理。需要提取的內容有：(1)具體治療措施；(2)納入RCT的基線指標；(3)所入選RCT的基本信息；(4)結局數據；(5)評價偏倚風險的因素[18]。

1.4 方法學質量評價

2名研究人員按照Cochrane Handbook的風險評估要求，對納入的RCT進行方法學質量評價，并交叉核對；如遇不同意見，與第3名研究人員討論后解決[18-19]。

1.5 統計學方法

運用Cochrane協作網提供的RevMan 5.4軟件對數據進行分析處理。計數資料采用比值比(OR)為效應指標，計量資料采用均數差(MD)為效應指標，各效應量均提供95%置信區間(CI)和點估計值[18]。研究間的異質性通過χ2檢驗和I2進行衡量，如果同質性良好(I2≤50%，P≥0.1)，應用固定效應模型進行薈萃分析(Meta分析)，P≤0.05表示差異有統計學意義；如果存在異質性(I2>50%，P<0.1)，應用隨機效應模型進行Meta分析，明顯的臨床異質性則采用亞組分析、描述性分析或敏感性分析等方式處理[18]。

2 結果

2.1 文獻篩選流程與結果

初步檢索數據庫共檢索到43篇RCT文獻，均為中文，經過去重、復篩等進一步篩選，最終選取13篇文獻，見圖1。

圖1 文獻篩選流程與結果Fig 1 Process and results of literature screening

2.2 納入文獻的基本特征與偏倚風險評估結果

最終納入13篇文獻，包括2 659例AR患者(研究組患者1 330例，對照組患者1 329例)；對照組患者單純使用鹽酸氮卓斯汀，研究組患者在對照組基礎上加用孟魯司特鈉。所納入的RCT的結局指標方面，均根據《變應性鼻炎的診治原則和推薦方案(2004年，蘭州)》[20]對AR的流涕、噴嚏、鼻癢和鼻塞等臨床癥狀進行匯總評估，依據積分下降指數判定療效，用藥后積分下降指數<20%為無效，積分下降指數20%～<50%為有效，積分下降指數≥50%為顯效，總有效率=(有效病例數+顯效病例數)/總病例數×100%。所納入的RCT質量評價結果顯示，13項RCT均按照隨機分組原則設計，部分研究是否采用分配隱藏及盲法不清楚；在治療過程中、研究終點時，所有病例數與入組時保持一致。納入文獻的基本特征見表1；納入文獻的方法學質量評價風險偏倚圖見圖2。

圖2 納入文獻的方法學質量評價風險偏倚圖Fig 2 Bias plot of methodology quality evaluation of included literature

表1 納入文獻的基本特征Tab 1 General characteristics of included literature

2.3 Meta分析結果

2.3.1 發表偏倚分析：根據所納入13篇文獻[21-33]的總有效率制作漏斗圖，左右基本對稱，基本不存在發表偏倚，見圖3。

圖3 總有效率的漏斗圖Fig 3 Inverted funnel plot of total effective rate

2.3.2 總有效率：13項研究[21-33]報告了總有效率情況，包括2 659例患者，各研究間不存在異質性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，研究組患者的總有效率顯著優于對照組，差異有統計學意義(OR=6.25，95%CI=4.52～8.65，P<0.000 01)，見圖4。

圖4 兩組患者臨床治療總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of comparison of clinical total effective rate between two groups

2.3.3 顯效率：13項研究[21-33]報告了顯效率情況，包括2 659例患者，各研究間存在異質性(P=0.03，I2=48%)，當去除文獻[21]后，各研究間不存在異質性(P=0.48，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，研究組患者的顯效率顯著優于對照組，差異有統計學意義(OR=2.36，95%CI=1.85～3.01，P<0.000 01)，見圖5。

圖5 兩組患者臨床治療顯效率比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of comparison of clinical significant effective rate between two groups

2.3.4 復發率：3項研究[26，28，33]報告了復發率情況，包括272例患者，各研究間不存在異質性(P=0.76，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，研究組患者的復發率顯著低于對照組，差異有統計學意義(OR=0.30，95%CI=0.14～0.65，P=0.002)，見圖6。

圖6 兩組患者臨床治療復發率比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of clinical recurrence rate between two groups

2.3.5 不良反應：4項研究[24-25，30，33]報告了不良反應發生情況，包括427例患者，各研究間不存在異質性(P=0.44，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，研究組患者的不良反應發生率雖然高于對照組，但差異不具有統計學意義(OR=1.19，95%CI=0.52～2.71，P=0.69>0.05)，見圖7。

圖7 兩組患者臨床治療不良反應比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis of comparison of clinical adverse drug reactions between two groups

3 討論

AR是一種由特異性免疫球蛋白E(immunoglobulin E，lgE)導致的、多種炎癥因子參與的鼻黏膜慢性變態反應性疾病[34-35]。引起AR的過敏介質包括霉菌、塵螨和花粉[36]。在AR發展過程中，組胺通過激動H1受體釋放炎癥物質刺激鼻黏膜神經末梢，從而引起流鼻涕、打噴嚏和鼻癢等癥狀；鼻黏膜血管通透性的增加導致黏液滲出和黏膜腫脹，黏附分子和炎癥細胞因子增多，進一步導致致敏介質的釋放和嗜酸性粒細胞的聚集[11]。白三烯是一種重要的炎癥介質，在導致AR的致病因素中起重要作用，其是一組花生四烯酸經脂氧酶代謝得到的化合物，主要由嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、巨噬細胞和肥大細胞釋放并合成[37]。白三烯受體拮抗劑是一類非激素類抗炎藥，主要通過競爭性結合半胱氨酰白三烯受體，阻斷半胱氨酰白三烯受體的活性而發揮作用[38]。大規模、雙盲、安慰劑對照研究結果顯示，孟魯司特鈉的不良發應發生率與安慰劑一致，在5歲以上兒童中可長期使用[12,39-41]。孟魯司特鈉為臨床治療AR的重要藥物，其為選擇性白三烯受體拮抗劑，可阻止肽素生長因子對嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞促成熟，加強Th1細胞所介導細胞免疫，削弱Th2細胞所介導體液免疫，將Th1/Th2的比例調整至最佳狀態，緩解AR的臨床癥狀[24，28，32，42-43]。

鹽酸氮卓斯汀作為第2代H1受體拮抗劑，在治療AR中起著重要的作用，但因心臟毒性反應、與其他藥物產生的相互作用，需謹慎使用[11-12]。良好的抗組胺與抗過敏作用是鹽酸氮卓斯汀的特點，對因受刺激導致淋巴細胞所釋放出來的組胺，鹽酸氮卓斯汀具有良好的抑制作用，對于機體自身的組胺釋放卻不起效果。但是，AR是由于機體本身對過敏原產生的過度反應所引發的疾病，而孟魯司特鈉對半胱氨酰白三烯受體具有特異性的阻斷功能，對機體自發釋放組胺有著強大的抑制作用。因此，上述2種藥物聯合應用，可起到“機制互補，相互協同”的作用，鹽酸氮卓斯汀單獨使用的不足得到了彌補，國內外指南中也都明確提出上述2類藥物聯合應用的重要性[2，20，27，37-39]。

本研究納入的13項RCT中，9項RCT[21，23，25，27-32]報告了鼻癢評分，10項RCT[21，23，25-32]報告了鼻塞評分，9項RCT[21，23，25-29，31，32]報告了流涕評分，8項RCT[23，25-31]報告了噴嚏評分。上述4項指標的異質性分析結果顯示，各研究間的異質性均很強，嘗試亞組分析和敏感性分析，但均無法降低其異質性。可能源于該類指標評估的人為主觀因素過強，沒有標準的評判依據，但Meta分析結果顯示，研究組患者上述4項指標均明顯優于對照組，差異均有統計學意義(P<0.01)。

目前，已有多項臨床研究探討了孟魯司特鈉聯合鹽酸氮卓斯汀治療AR的有效性和安全性，但尚無研究通過系統評價的方式對其進行分析。本研究針對這一問題進行回顧、評價和總結，共納入13項RCT研究，包括2 659例患者(研究組患者1 330例，對照組患者1 329例)。本次Meta分析結果顯示，有效性方面，研究組治療方案在總有效率、顯效率和復發率方面均明顯優于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；安全性方面，研究組治療方案的不良反應發生率雖略高于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)。

綜上所述，與單獨使用鹽酸氮卓斯汀比較，孟魯司特鈉聯合鹽酸氮卓斯汀治療AR可以明顯改善患者的鼻部癥狀，提高顯效率和總有效率，降低復發率。然而，由于選取文獻數量和質量有限，可能會影響本次分析的可靠性。因此，希望今后有更多更高質量的研究對上述結論予以驗證。