氨甲環酸不同劑量用藥方案對顱骨重塑手術患兒圍手術期輸血量和術后癲癇并發癥的影響Δ

張生吉，陳才華，蔡 敬，江 川，文唐敏，游閎瑋，王 康

(1.重慶市長壽區人民醫院輸血科，重慶401220； 2.重慶市長壽區人民醫院神經外科，重慶 401220)

90%以上的兒童顱面外科手術需要進行輸血，患兒術中出血量通常為0.5～1 U，纖維蛋白加速溶解是導致患兒術中出血的重要原因[1-2]。抗纖維蛋白溶解劑是患者血液管理最常見且有效的藥物[3]。氨甲環酸為賴氨酸類似物，可競爭性地抑制纖溶酶原轉化為纖溶酶，纖溶酶負責纖維蛋白凝塊的降解；氨甲環酸是一種在較高劑量下具有抗炎特性的抗纖溶劑[4]。與安慰劑相比，高劑量氨甲環酸可降低顱骨重塑手術患兒2/3的失血量和輸血量[5]。但高劑量氨甲環酸治療方案可能導致患兒發生癲癇等神經系統并發癥[6]。因此，本研究采用前瞻性隨機對照研究，比較氨甲環酸不同劑量用藥方案對顱骨重塑手術患兒圍手術期失血量、輸血量、臨床預后及術后癲癇發生率的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

納入2018—2020年于重慶市長壽區人民醫院神經外科行顱骨重塑手術治療的患兒352例。納入標準：(1)患兒接受顱骨重塑手術，包括額眶前移術和后顱骨重塑術；(2)年齡為3個月至2歲。排除標準：活動性血液學異常、活動性凝血缺陷的患兒。剔除標準：術后4 d內攝入乙酰水楊酸，或術后2 d內攝入非甾體抗炎藥的患兒。本研究經過醫院倫理委員會批準同意，患兒家屬均簽署了知情同意書。根據隨機數字表法將患兒分為低劑量組(n=176)和高劑量組(n=176)。兩組患兒年齡、性別、體重、美國麻醉師協會分級(American society of anesthesiologists，ASA)、手術時間及術前實驗室指標[凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)和國際標準化比值(INR)]等基線資料相似，具有可比性，見表1。

表1 低劑量組、高劑量組患兒基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline characteristics of children in the low-dose group and the high-dose group

1.2 方法

切皮前20 min，高劑量組患兒靜脈滴注氨甲環酸氯化鈉注射液(規格：100 ml∶氨甲環酸1.0 g與氯化鈉0.7 g)負荷劑量50 mg/kg，然后持續靜脈滴注5 mg/(kg·h)直至手術結束；低劑量組患兒靜脈滴注氨甲環酸氯化鈉注射液(規格同上)負荷劑量10 mg/kg，然后持續靜脈滴注5 mg/(kg·h)直至手術結束。

1.3 觀察指標

(1)比較兩組患兒術中和術后臨床預后指標水平，包括失血量(術中失血量、術后失血量和總失血量)、紅細胞(RBC)輸血量(術中RBC輸血量、術后RBC輸血量、總RBC輸血量和術中輸注RBC患兒所占比例)、血漿制品輸注情況(冷沉淀輸注量、冷沉淀輸注患兒所占比例、新鮮冰凍血漿總量和新鮮冰凍血漿輸注患兒所占比例)和術中輸液(總晶體、總白蛋白)。(2)收集并比較兩組患兒實驗室指標及纖溶、炎癥標志物水平。纖溶、炎癥標志物包括白細胞介素6(IL-6)、白細胞介素10(IL-10)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、組織纖溶酶原激活物(t-PA)、纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)、D-二聚體和纖溶酶原。(3)比較兩組患兒術后癲癇發生率、格拉斯哥預后分級及住院時間(ICU住院時間、總住院時間)。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 失血、輸血指標比較

低劑量組、高劑量組患兒術中失血量(t=1.562，P=0.119)、術后失血量(t=0.671，P=0.502)、總失血量(t=0.221，P=0.826)、術中RBC輸血量(t=0.712，P=0.477)、術后RBC輸血量(t=1.882，P=0.061)和總RBC輸血量(t=0.837，P=0.403)比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組患兒術中輸液指標比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2、圖1。

表2 低劑量組、高劑量組患兒失血、輸血指標比較Tab 2 Comparison of blood loss and blood transfusion indicators between the low-dose group and the high-dose group

2.2 實驗室指標比較

低劑量組、高劑量組患兒術中實驗室指標(包括血紅蛋白、紅細胞壓積、血小板、PT、INR及纖維蛋白原)水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組患兒術后上述指標比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 低劑量組、高劑量組患兒實驗室指標比較Tab 3 Comparison of laboratory indicators between the low-dose group and the high-dose group

2.3 纖溶和炎癥標志物比較

術前，低劑量組、高劑量組患兒IL-6、IL-10、TNF-α、t-PA、PAI-1、D-二聚體和纖溶酶原水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。術后，兩組患兒IL-6、IL-10、t-PA、PAI-1及D-二聚體水平較本組術前顯著升高，纖溶酶原水平較本組術前顯著降低，差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組患兒術后IL-6、IL-10、TNF-α、t-PA、PAI-1、D-二聚體及纖溶酶原水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 低劑量組、高劑量組患兒纖溶、炎癥標志物比較Tab 4 Comparison of fibrinolysis and inflammation markers in children between the low-dose group and

2.4 癲癇并發癥發生情況及臨床預后比較

低劑量組、高劑量組患兒格拉斯哥預后分級(χ2=0.321，P=0.570)、ICU住院時間(t=1.489，P=0.137)及總住院時間(t=0.933，P=0.351)比較，差異均無統計學意義；但低劑量組患兒癲癇并發癥的發生率較高劑量組顯著降低，差異有統計學意義[0(0%)vs.5(2.8%)，χ2=5.072，P=0.024]，見表5。

表5 低劑量組、高劑量組患兒術后癲癇并發癥的發生情況及臨床預后比較Tab 5 Comparison of incidence of postoperative epilepsy complications and clinical prognosis of children in the low-dose group and the high-dose group

A.失血量；B.輸血量A. blood loss; B. blood transfusion圖1 低劑量組、高劑量組患兒圍手術期失血量和輸血量比較Fig 1 Comparison of blood loss and blood transfusion in the low-dose group and the high-dose group during perioperative period

3 討論

本研究采用前瞻性隨機對照研究，比較低劑量氨甲環酸方案和高劑量氨甲環酸方案對顱骨重塑手術患兒圍手術期失血量、輸血量、臨床預后及術后癲癇并發癥發生率的影響。結果表明，低劑量組、高劑量組患兒術中失血量、術后失血量及總失血量比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組患兒術中、術后實驗室指標(包括血紅蛋白、紅細胞壓積、血小板、PT、INR及纖維蛋白原)水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組患兒術后IL-6、IL-10、t-PA、PAI-1、D-二聚體及纖溶酶原水平比較；差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組患兒格拉斯哥預后分級、ICU住院時間及總住院時間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；但低劑量組患兒癲癇發生率較高劑量組顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)。以上結果提示，氨甲環酸低劑量方案在減少顱骨重塑手術圍手術期失血、輸血方面的效果與高劑量方案相似，但低劑量方案可以顯著降低患兒術后癲癇并發癥的發生率。

顱骨重塑手術是治療狹顱癥的“金標準”，該術式能將患兒的顱腔擴大、緩解顱內壓，并為腦組織提供正常的生長環境。

患兒手術過程中需要大量輸血，顱骨重塑手術一般需要備用2 U RBC和200 ml血漿[7-8]。但輸血可能導致患兒發生過敏、急性肺損傷、發熱和溶血反應等嚴重并發癥，因此，降低圍手術期患兒輸血需求是顱骨重塑手術的重點[9-11]。氨甲環酸可以抑制纖溶酶溶解和降解纖維蛋白，達到止血的效果[12-13]。但高劑量氨甲環酸治療方案可能導致患兒發生如癲癇發作等神經系統并發癥[14-15]。因此，尋找可以替代高劑量氨甲環酸方案的低劑量氨甲環酸方案對于患兒的治療極其重要。

氨甲環酸相關型癲癇發病的危險因素包括應用高劑量氨甲環酸、疾病嚴重程度、女性以及高齡等。氨甲環酸的使用劑量與患者癲癇發病呈正相關性，即患者應用氨甲環酸的劑量越大，則癲癇的發生率越高。但是，應用多大劑量氨甲環酸會引發癲癇目前還不清楚，Sharma等[16]回顧性分析了100例心臟術后發生氨甲環酸相關型癲癇患者的情況，氨甲環酸劑量為32～180 mg/kg，平均100 mg/kg，當靜脈滴注和口服給藥均為50 mg/kg時，患者術后癲癇的發生率為2.6%、0.3%；適當降低氨甲環酸劑量后，癲癇發生率顯著降低，該結果與本研究結果一致。本研究中，低劑量組患兒術后癲癇并發癥的發生率較高劑量組顯著降低[0(0%)vs.5(2.8%)，χ2=5.072，P=0.024]。由此可見，術中適當降低氨甲環酸劑量是預防術后氨甲環酸相關型癲癇發病的簡單、有效方法。

本研究結果與兒科外科專家共識指南發布的氨甲環酸建議一致。澳大利亞患者血液管理指南中關于有出血風險的外科兒童患者(顱面和心臟除外)氨甲環酸使用劑量的建議為，氨甲環酸劑量為負荷劑量10 mg/kg，然后輸注維持劑量5 mg/(kg·h)[17]。2017年歐洲麻醉學會《圍手術期嚴重出血管理指南》指出，根據氨甲環酸藥動學數據，低劑量氨甲環酸可能足以在顱骨重塑手術期間維持足夠的血藥濃度[18]。但還需進一步的隨機對照試驗來評估該劑量方案的療效。本研究為了維持治療性血漿氨甲環酸濃度，建議顱骨重塑手術患兒應用低劑量氨甲環酸方案。其他研究也評價了高劑量氨甲環酸的療效，如負荷劑量50 mg/kg和維持劑量10 mg/(kg·h)[19]、負荷劑量15 mg/kg和維持劑量10 mg/(kg·h)[20]。

綜上所述，氨甲環酸低劑量方案在減少顱骨重塑手術患兒圍手術期失血和輸血方面的效果與高劑量方案相似，但低劑量方案可以顯著降低患兒術后癲癇并發癥的發生率。