大劑量阿托伐他汀聯合阿替普酶對急性腦梗死患者血清炎癥因子及神經功能的影響Δ

李勝愉，楊盛賢，曾愛蘋，謝一舉，韋生偉，蒙曉珍,黃彩球

(廣西醫科大學附屬武鳴醫院神經內科，廣西 南寧530199)

急性腦梗死患者的救治關鍵是盡早有效地再通阻塞血管，實現缺血腦組織的再次供血供氧。阻塞血管再通的方法有靜脈和動脈溶栓、手術取栓等[1]。阿替普酶和尿激酶都是臨床常見且被證實有效的溶栓藥，通過激活纖溶酶原為纖溶酶而發揮溶栓作用[2]。近年來的研究結果發現，大劑量他汀類藥物輔助治療可以提高溶栓藥的療效，他汀類藥物具有調節血脂的作用，而血脂異常被認為是腦梗死的重要病因[3]。本研究對比分析了大劑量阿托伐他汀分別聯合阿替普酶、尿激酶對急性腦梗死患者血清炎癥因子及神經功能的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2017年3月至2021年3月廣西醫科大學附屬武鳴醫院收治的急性腦梗死患者196例作為研究對象，詳細收集患者的臨床資料。納入標準：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中急性腦梗死的診斷標準[4]；通過核磁共振成像和CT等影像學檢查確診；患者家屬簽署知情同意書。排除標準：合并嚴重心、肝及腎等重要器官損傷者；有急性腦梗死疾病史者；腦出血者。本研究經醫院倫理委員會審查通過。通過隨機數字表法，患者被分為觀察組和對照組，每組98例。兩組患者的平均年齡、性別比例、體重指數(BMI)、梗死面積及美國國立衛生院卒中神經功能缺損評分量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)評分等資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline data between two groups

1.2 方法

所有患者入院后均進行常規治療，具體包括：監測血壓、心率和血糖，對癥治療基礎疾病，吸氧，糾正水、電解質平衡，予以依達拉奉等護腦藥物。(1)對照組患者采用大劑量阿托伐他汀聯合尿激酶治療：予以尿激酶進行溶栓治療，將注射用尿激酶(規格：10萬U)100～150萬U溶于0.9%氯化鈉溶液100 ml中，持續靜脈滴注30 min；入院第1日服用阿托伐他汀鈣片[規格：10 mg(按C33H35FN2O5計)]80 mg/d，1次40 mg，1日2次，第2日開始改為40 mg/d，1次40 mg，1日1次。(2)觀察組患者采用大劑量阿托伐他汀聯合阿替普酶治療：靜脈予以注射用阿替普酶(規格：50 mg/支)，按照0.9 mg/kg的總量配成1 mg/L的溶液，先在前5 min注射10%的總量，剩余的溶液靜脈滴注1 h；入院第1日服用阿托伐他汀鈣片(規格同對照組)80 mg/d，1次40 mg，1日2次，第2日開始改為40 mg/d，1次40 mg，1日1次。溶栓24 h后，所有患者均復查CT，無出血的患者予以氯吡格雷和阿司匹林雙抗治療；所有患者觀察42 d。

1.3 觀察指標

(1)觀察兩組患者的臨床療效。(2)比較兩組患者治療前后的NIHSS評分、日常生活活動(activity of daily living，ADL)評分。(3)比較兩組患者的血脂指標水平，包括總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。(4)比較兩組患者治療前、治療6周后血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)和基質金屬蛋白酶9(MMP-9)水平。

1.4 療效評定標準

參考相關文獻[5]，將臨床療效分為顯效、有效和無效。顯效：NIHSS評分降幅≥70%，有效：NIHSS評分降幅為20%～<70%，無效：NIHSS評分降幅<20%；總有效率=(顯效病例數+有效病例數)/總病例數×100%。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的總有效率為95.92%(94/98)，對照組患者為91.84%(90/98)，兩組的差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 兩組患者治療前后NIHSS評分、ADL評分比較

兩組患者治療前的NIHSS評分、ADL評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療42 d后，兩組患者的NIHSS評分較治療前明顯降低，且觀察組患者明顯更低；兩組患者的ADL評分較治療前明顯升高，且觀察組患者明顯更高，上述差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后NIHSS評分、ADL評分比較分)Tab 3 Comparison of NIHSS score and ADL score between two groups before and after treatment

2.3 兩組患者治療前后血脂指標水平比較

兩組患者治療42 d后的TC、TG和LDL-C水平較治療前明顯更低，HDL-C水平較治療前明顯更高，差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組患者治療42 d后的TC、TG、LDL-C和HDL-C比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后血脂指標水平比較Tab 4 Comparison of blood lipid levels between two groups before and after treatment

2.4 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較

兩組患者治療42 d后的TNF-α、hs-CRP和MMP-9水平較治療前明顯降低，且觀察組患者的降低程度較對照組明顯更大，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較Tab 5 Comparison of inflammatory factors between two groups before and after treatment

3 討論

在治療時間窗內，對無溶栓禁忌證的患者采用靜脈溶栓，對阻塞血管實現再通是目前臨床最常見和最重要的治療方案[5]。阿替普酶和尿激酶是溶栓的首選藥物[6-7]。近年來，溶栓藥聯合他汀類藥物也被逐漸應用于臨床。特別是《2013年ACCF/AHA ST段抬高心肌梗死治療指南》[8]和歐洲心臟病學會發布的《ST段抬高患者急性心肌梗死的治療指南》[9]均推薦，所有急性冠脈綜合征患者應使用強化他汀類藥物治療，高劑量/強化劑量他汀類藥物也被開應用于急性腦梗死患者。

已有研究結果發現，聯合應用高劑量/強化劑量他汀類藥物可以提高溶栓藥的療效，控制患者的血脂水平，改善動脈粥樣硬化，提高遠期預后，降低炎癥因子水平[10-11]。大劑量他汀類藥物可在短期內使急性腦梗死患者受益，72 h內使用他汀類藥物可降低短期內死亡率，明顯降低急性腦梗死患者血漿Lp-PLA2、血清抵抗素水平[12]。宋文明等[13]的研究結果顯示，與單用阿替普酶相比，強化他汀類藥物聯合阿替普酶治療急性腦梗死的不良反應沒有增加，但治療效果明顯更優，且血脂水平控制更佳。即使是小劑量的辛伐他汀聯合阿替普酶也可顯著提高治療有效率，且與大劑量辛伐他汀相比無明顯差異；但從治療6周后的NIHSS評分和ADL評分改善情況來看，聯合應用大劑量辛伐他汀促進神經功能恢復和改善日常生活能力的作用要優于聯合應用小劑量辛伐他汀和單獨使用阿替普酶[5]。史哲等[14]的研究結果發現，早期強化他汀類藥物聯合阿替普酶治療，可以改善超早期急性腦梗死患者的神經功能缺失。

目前，關于大劑量他汀類藥物使急性腦梗死患者獲益的原因尚不清楚，除降脂作用外，可能包括：提高血管內皮一氧化氮合酶的活性，改善心腦血管內皮功能，松弛血管平滑肌；增加腦血流量；輔助溶栓藥增強組織纖溶酶原激活物表達；清除過氧化物和自由基，抑制細胞凋亡；抑制血管再狹窄，促進中樞神經損傷的修復[15-17]。

但是，目前關于大劑量他汀類藥物聯合哪種溶栓藥的療效最佳暫未見相關報道。本研究結果顯示，與大劑量阿托伐他汀聯合尿激酶治療相比，大劑量阿托伐他汀聯合阿替普酶治療的臨床有效率和治療后的血脂水平無顯著差異，但患者治療后的NIHSS評分更低，ADL評分更高，炎癥因子水平更低。本研究中，無論是聯合阿替普酶還是聯合尿激酶治療，總有效率都>90%，觀察組(聯合阿替普酶)患者的總有效率高于對照組(聯合尿激酶)，但兩組之間的差異無統計學意義(P>0.05)。但以往研究結果大多認為阿替普酶的療效要優于尿激酶[18-20]。這可能與本研究的樣本量小有關，也有可能是因為阿托伐他汀提高了尿激酶的療效。本研究中，兩組患者血脂水平的差異無統計學意義，提示無論是阿替普酶和尿激酶都不影響阿托伐他汀的降脂作用，但也有可能是觀察時間較短所致；觀察組患者治療后的NIHSS評分更低，ADL評分更高，炎癥因子水平更低，說明大劑量阿托伐他汀聯合阿替普酶在改善神經功能、恢復日常生活能力和降低炎癥反應方面更具優勢。

綜上所述，與大劑量阿托伐他汀聯合尿激酶比較，大劑量阿托伐他汀聯合阿替普酶在改善急性腦梗死患者神經功能損傷、恢復日常生活能力和降低炎癥反應方面更具優勢，可進一步開展大樣本和長周期研究。