信迪利單抗注射液治療晚期實體腫瘤的臨床觀察Δ

權(quán)紅良，鄧友星，陳香存

(1.合肥京東方醫(yī)院腫瘤科，安徽 合肥 230066； 2.安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院腫瘤放療科，安徽 合肥 230000)

晚期實體腫瘤無法治愈，生存期較短，其治療的主要目的是減輕患者痛苦，延長生命，提高生活質(zhì)量。化療藥的不良反應較大，一旦一線化療失敗，進行二線化療甚至多線化療，不但有效率低，而且患者不易耐受；另外，部分患者因體力狀況差或合并其他基礎(chǔ)疾病，初始即無法接受化療。雖然目前化療在實體腫瘤治療中仍占主導地位，但是隨著醫(yī)學的發(fā)展，分子靶向藥物及免疫治療具有低毒、高效且對患者一般情況要求低等特點，其地位逐步提升。臨床實踐中，靶向藥物受難以篩選靶點及受益人群、易出現(xiàn)耐藥等條件限制，獲益有限，而近年來免疫治療取得重大進展[1]。免疫治療藥物信迪利單抗注射液對腫瘤作用特異，針對性強，不良反應小，對于化療失敗或無法耐受化療的晚期實體腫瘤患者不失為一種較好的治療選擇，本研究主要觀察信迪利單抗注射液治療該類患者的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用回顧性研究方法，收集2019 年12月至2021年1月合肥京東方醫(yī)院腫瘤科收治的10例化療失敗或無法耐受化療的晚期實體瘤患者，均經(jīng)病理學或細胞學證實，單獨使用信迪利單抗注射至少2個療程，療效評價為疾病得到控制；肺鱗癌患者3例，胸腺癌患者2例(其中1例為鱗癌，1例為低分化癌)，食管鱗癌患者2例，膽管腺癌患者1例，胃腺癌患者1例，膀胱尿路上皮癌患者1例；年齡51～73歲，中位年齡68歲；均為局部晚期或遠處轉(zhuǎn)移患者；均為化療失敗或無法耐受化療者；所有患者預計生存期≥3個月，見表1。

表1 10例晚期實體腫瘤患者的臨床資料Tab 1 Clinical data of 10 patients with advanced solid tumors

1.2 方法

信迪利單抗注射液[規(guī)格：100 mg(10 ml)/瓶]劑量為200 mg，在30～60 min內(nèi)靜脈滴注，每3周給藥1次，持續(xù)給藥直至患者出現(xiàn)疾病進展、死亡或不可耐受的不良反應。

1.3 療效評定標準及不良反應評價

療效采用免疫治療實體瘤療效評價標準(immunotherapy respond evaluation criteria in solid tumors，iRECIST)[2]，分為完全緩解(immune complete response,iCR)、部分緩解(immune partial response,iPR)、穩(wěn)定(immune stable disease,iSD)和進展(immune progressive disease,iPD)。iCR：所有病灶消失；iPR：靶病灶縮小程度≥30%；iSD：未達到iPD，也未達到iPR；iPD：靶病灶增加程度≥20%，最小5 mm,或非靶病灶進展或出現(xiàn)新病灶。

采用常見不良事件評價標準(common terminology criteria for adverse events，CTCAE)5.0版記錄不良反應并對其分級。第1次客觀療效評價在用藥6周后，以每6周進行1次，或出現(xiàn)新的癥狀及原有癥狀加重時隨時評價。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 療效

隨訪截至2021年1月31日，隨訪時間為1.5～11.5個月，中位隨訪時間為4.8個月；共10例患者，其中iCR 0例，iPR 2例(占20.0%)，iSD 5例(占50.0%)，iPD 3例(占30.0%)，ORR為20.0%(2/10)，DCR為70.0%(7/10)，中位PFS和中位OS尚未達到，隨訪截止時，最長PFS已達9個月(肺鱗癌患者)；其中6例既往化療失敗患者的ORR達到16.7%(1/6)，DCR為83.3%(5/6)。

2.2 不良反應

最常見的治療相關(guān)不良反應為發(fā)熱、甲狀腺功能減退，治療相關(guān)不良反應發(fā)生率為80%；不良反應以1—2級為主，≥3級不良反應發(fā)生率為10.0%，見表2。

表2 10例晚期實體腫瘤患者的不良反應發(fā)生情況[例(%)]Tab 2 Adverse drug reactions in 10 patients with advanced solid tumor [cases (%)]

2.3 典型病歷及靶病灶的磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)變化

某51歲男性患者，于2019年9月10行“胸骨正中劈開縱膈腫瘤切除術(shù)+左肺部分切除術(shù)+左無名靜脈成型術(shù)”，術(shù)后病理診斷為(縱膈腫瘤)胸腺鱗狀細胞癌，伴囊性變，浸潤肺組織，肺吻合線切緣未見惡性腫瘤累及。免疫組化結(jié)果：P63(+)，CD5/6(+)，PAX-8(-)，MUC1(部分+)，CD5(極少+)，CD117(+)，TDT(-)，CD1α(-)，CK19(+)，CK14(局灶+)。淋巴結(jié)(縱膈淋巴結(jié))5枚(0/5)未見癌轉(zhuǎn)移。鱗狀細胞癌(左無名靜脈癌栓)。

術(shù)后行放射治療11次時，出現(xiàn)左側(cè)上下肢無力伴運動障礙，腦部MRI檢查提示腦部有腫瘤轉(zhuǎn)移，建議手術(shù)治療，患者拒絕手術(shù)，于2019年12月3—30日行“腦部病灶聯(lián)合全腦同步加量放療”，總劑量：腫瘤靶區(qū)為5 000 cGy/20 Fx，計劃靶區(qū)為3 600 cGy/20 Fx。2020年2月18日，行紫杉醇130 mg(第1日)+順鉑40 mg(第1—3日)化療，化療1個療程。2020年3月12日，完善頭顱MRI及胸部CT檢查，結(jié)果提示胸腺癌術(shù)后前縱膈、右肺上葉前段胸膜下及心包左側(cè)轉(zhuǎn)移，顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移。患者于2020年3月20日至2021年1月28日接受16次信迪利單抗注射液200 mg免疫治療，頭顱病灶變化見圖1。

A.2020年3月13日右側(cè)額葉病灶(3.8 cm×3 cm)；B.2020年3月13日右側(cè)小腦半球病灶(2.1 cm×1.4 cm)；C.2021年1月27日右側(cè)額葉病灶(2.0 cm×1.5 cm)；D.2021年1月27日右側(cè)小腦半球病灶(1.0 cm×0.5 cm)A.right frontal lobe lesion (3.8 cm×3 cm) on Mar. 13, 2020; B.right cerebellar hemisphere lesion (2.1 cm×1.4 cm) on Mar. 13, 2020; C.right frontal lobe lesion (2.0 cm×1.5 cm) on Jan. 27, 2021; D.right cerebellar hemisphere lesions on Jan. 27, 2021 (1.0 cm×0.5 cm)圖1 典型病例靶病灶的MRI變化Fig 1 MRI changes of target lesions in typical cases

3 討論

免疫檢查點可以維持機體的正常免疫耐受。但是，在機體受到腫瘤侵襲時，免疫檢查點途徑的異常激活會抑制自身免疫，使機體抗腫瘤反應下調(diào)，最終導致腫瘤細胞的生長和逃逸[3-4]。因此，靶向免疫檢查點的免疫療法應運而生，并成為了近十年來炙手可熱的腫瘤治療方法。

做為免疫檢查點抑制劑，信迪利單抗注射液是一種全人源化的單克隆抗體，其通過與免疫檢查點程序性細胞死亡受體1(PD-1)結(jié)合，能夠阻斷PD-1與其配體PD-L1的相互作用，從而恢復機體正常的抗腫瘤免疫反應，達到控制與清除腫瘤的效果[5]。ORIENT-1研究結(jié)果顯示，信迪利單抗注射液可明顯提高復發(fā)或難治性霍奇金淋巴瘤患者的客觀緩解率[6]。因此，信迪利單抗注射液于2018年12月24日正式獲得國家批準，用于霍奇金淋巴瘤患者。目前，信迪利單抗注射液用于多種實體腫瘤治療的Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗正在國內(nèi)外開展中。

KEYNOTE-180研究結(jié)果表明，免疫治療應用于食管癌三線單藥治療，所有患者的總ORR達到9.9%，其中65例鱗癌患者的ORR為14.3%[7]。KEYNOTE-059研究結(jié)果表明，免疫治療用于晚期胃癌或胃食管交界癌患者，ORR達11.6%，DCR為27%[8]。KEYNOTE-061研究結(jié)果表明，免疫治療對比化療二線治療晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌，雖然單純免疫治療并未改善患者的總生存期，但臨床安全性更好[9]。CheckMate-017[10]、CheckMate-057[11]、KEYNOTE-010[12]及OAK[13]等多項研究結(jié)果均證實，與化療比較，免疫治療能顯著延長總生存期。基于以上免疫檢查點抑制劑的良好疾病控制率、生存獲益及臨床安全性，本研究納入10例不同晚期實體瘤患者，均為化療失敗或無法耐受化療一線使用信迪利單抗注射液進行免疫治療，ORR達20.0%，DCR達到70.0%，其中6例既往化療失敗患者的ORR達到16.7%(1/6)，DCR為83.3%(5/6)。ORIENT-1試驗[6]不僅取得了很高的ORR，并且長期隨訪結(jié)果表明，治療緩解率可以轉(zhuǎn)化為長期的生存獲益。本研究結(jié)果中，中位PFS、OS雖均未達到，且樣本量不大，但初步顯示出良好的疾病緩解率及控制率，有生存獲益趨勢。因此，對于化療失敗或無法耐受化療的實體瘤患者，使用信迪利單抗注射液進行免疫治療不失為一個較好的選擇，有待擴大樣本量進行深入研究。

信迪利單抗注射液的不良反應包括肺炎、腹瀉、結(jié)腸炎、肝炎、腎炎、內(nèi)分泌疾病、皮膚不良反應、輸注反應和其他免疫相關(guān)不良反應[14]。本研究中出現(xiàn)的最常見的治療相關(guān)不良反應是發(fā)熱、甲狀腺功能減退，多為Ⅰ—Ⅱ級，未出現(xiàn)因嚴重不良反應而終止治療者，治療期間無患者死亡，與ORIENT-1試驗[6]報告的不良反應類似。基于本研究結(jié)果，信迪利單抗注射液的安全性較高。但是需注意，2021年Huanhuan等[15]報告1例肺癌患者，接受第3周期的信迪利單抗治療后的第6日出現(xiàn)癥狀并診斷為免疫性心肌炎，該罕見而致命的嚴重不良反應與大多數(shù)免疫檢查點抑制劑類似，需要臨床醫(yī)師警惕并及時發(fā)現(xiàn)、處理。

隨著免疫檢查點抑制劑在我國正式獲批和臨床應用的實際開展，對于有效生物標志物的需求也與日俱增。既往研究結(jié)果表明，PD-L1的表達可做為預測抗PD-1/PD-L1免疫治療反應的生物標志物，然而，PD-L1表達陰性的腫瘤患者也能從PD-1/PD-L1免疫治療中獲益[10，16-17]。因此，PD-L1表達作為免疫治療療效標志物還有待進一步研究。由于回顧性研究的局限，本研究中10例患者治療前均未進行PD-L1表達的檢測。

典型病例為1例胸腺癌患者，經(jīng)多療程信迪利單抗注射液免疫治療后，取得了較好的療效，可能與免疫治療靶點PD-1/PD-L1在胸腺腫瘤中的表達水平較高有關(guān)。由于PD-1/PD-L1在胸腺腫瘤中研究較少，故還需要更多、更深入的研究來證實。

綜上所述，信迪利單抗注射液在化療失敗或無法耐受化療晚期實體瘤患者的治療中展現(xiàn)出了較好的臨床應用前景。