血小板聚集率指導的抗血小板藥治療對急性冠脈綜合征患者經皮冠狀動脈介入治療術后近期和遠期預后的影響Δ

王曉蕊，苗昌榮，鄭志君，李 嘉，楊 靜，邱 濤#

(1.唐山市協和醫院心血管內科，河北 唐山 063000； 2.唐山市工人醫院心內科，河北 唐山 063000)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是中老年人常見的一種嚴重冠心病類型。臨床研究結果證實，冠狀動脈粥樣硬化斑塊侵襲或破裂引起血小板功能亢進、體積增大及黏附聚集，形成冠狀動脈血栓是ACS關鍵的發病機制[1]。因此，抗血小板對ACS的治療非常重要，特別是經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術后的ACS患者需要長期抗血小板聚集治療，以預防血小板再活化而發生支架血栓或缺血性事件[2-3]。血小板聚集率是血小板功能的檢測指標，ACS、糖尿病和高血壓等血栓性疾病患者的血小板聚集率會升高；血小板聚集率越高，形成血栓的危險性越大；抗血小板治療不僅能夠降低血小板聚集率，抑制血栓形成，而且可以使血栓溶解[4-5]。因此，測定血小板聚集率，既能觀察抗血小板藥的療效，有助于篩選藥物，也可作為預測血栓發生的重要參考指標，在血小板聚集率的指導下，采取合理的抗血小板藥治療，可能對提高藥物療效、預防心血管事件發生有重要意義。因此，本研究探討了血小板聚集率指導下的抗血小板藥治療對PCI術后ACS患者血小板功能的抑制效果及對患者近期、遠期預后的影響，以期為有效的抗血小板治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2018年1月至2019年8月唐山市協和醫院收治的92例擬行PCI術的ACS患者作為研究對象。納入標準：(1)均符合中國醫師協會急診醫師分會《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》中ACS診斷標準[6]；(2)1支或多支血管狹窄>70%，行PCI術置入支架；(3)患者對術后抗凝方法知情并自愿接受治療。排除標準：(1)合并心源性休克及嚴重肝、腎等器官功能損傷者；(2)患有惡性腫瘤及出血性疾病者；(3)術后抗凝治療前服用過非甾體抗炎藥等影響血小板功能的藥物者；(4)存在抗血小板藥禁忌證者；(5)術后不能參與完成隨訪者。本研究經唐山市協和醫院倫理委員會批準(批準號：LSZ2017-0137)。按隨機數字表法將患者分為指導組和常規組，每組46例。指導組患者中，男性28例，女性18例；年齡45～70歲，平均(57.18±11.43)歲；合并高血壓13例，糖尿病9例，血脂異常14例；術后平均左心室射血分數(52.31±4.62)%。常規組患者中，男性30例，女性16例；年齡44～68歲，平均(55.37±10.52)歲；合并高血壓12例，糖尿病11例，血脂異常15例；術后平均左心室射血分數(53.44±4.83)%。兩組患者的年齡、性別、合并癥及術后左心室射血分數等資料相似，具有可比性。

1.2 方法

兩組患者在PCI術前均進行抗血小板藥治療[6]，服用硫酸氫氯吡格雷片(規格：25 mg)、阿司匹林腸溶片(規格：100 mg)各300 mg。

術后，指導組患者根據二磷酸腺苷(ADP)介導的血小板聚集率指導抗血小板藥的用量。分別于用藥前、用藥后第2、3日，ADP介導檢測血小板聚集率：采集患者血樣3 ml，低速離心10 min后，取10 μl富血小板的上層血漿，加入ADP誘導劑10 μl，混勻，以3 000 r/min離心10 min，以血小板缺乏的血漿作為空白對照，采用透射光比濁法測定血小板聚集率，LBYNJ4型血小板聚集儀(北京普利生儀器有限公司)操作方法見說明書，血小板聚集率檢測在采血后2 h內完成。血小板聚集率較用藥前降低>50%，提示藥物抑制血小板聚集，抗凝效果良好[6]。給予硫酸氫氯吡格雷片(規格同上)首劑300 mg，第2日檢測血小板聚集率達標后，以75 mg/d口服，持續1年；若血小板聚集率未達標，增加300 mg劑量；第3日檢測若仍未達標，繼續增加300 mg劑量，并改用硫酸氫氯吡格雷片(規格同上)150 mg/d聯合阿司匹林腸溶片(規格同上)100 mg/d治療，持續治療1年。

常規組患者給予硫酸氫氯吡格雷片(規格同上)首劑300 mg后，繼續以75 mg/d口服，持續1年；同時服用阿司匹林腸溶片100 mg/d，持續治療1年。

1.3 觀察指標

(1)分別于治療前(T0)和治療后1個月(T1)、12個月(T2)采集患者晨起空腹肘靜脈血，采用TEG5000型凝血分析儀(美國Haemoscope公司)檢測血栓彈力圖(TEG)，比較兩組患者的凝血反應時間(R)、凝固時間(K)和血栓最大幅度(MA)；采用BC-1800型全自動血細胞分析儀(邁瑞生物醫療電子股份有限公司)檢測血小板參數[血小板計數(PLT)、平均血小板體積(MPV)、血小板壓積(PCT)和血小板分布寬度(PDW)][7]。(2)比較兩組患者治療后1、12個月心源性死亡、心肌梗死、支架內血栓和靶血管血運重建等主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發生情況。(3)比較兩組患者T1、T2時出血并發癥發生情況，出血并發癥包括輕微(皮膚淤點、皮下及局部血腫、齒齦出血、口腔或皮膚黏膜出血及泌尿系出血)、次要(消化道出血)和主要出血。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 TEG指標比較

T0時，兩組患者的R、MA和K比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；與T0時比較，T1和T2時兩組患者的R、K均顯著延長，MA顯著降低，差異均有統計學意義(P<0.05)；T1時，指導組患者的R、K顯著長于常規組，MA顯著低于常規組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后TEG指標比較Tab 1 Comparison of TEG indicators between two groups before and after

2.2 血小板參數比較

兩組患者T0時的PLT、MPV、PCT及PDW水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。與T0時比較，T1和T2時兩組患者的PLT、MPV、PCT及PDW水平顯著降低；T1時，指導組患者的PLT、MPV、PCT及PDW水平顯著低于常規組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后血小板參數比較Tab 2 Comparison of platelet parameters between two groups before and after

2.3 MACE發生情況比較

T1時，指導組患者的MACE發生率為6.52%，常規組患者為21.74%，指導組患者的MACE發生率顯著低于常規組，差異有統計學意義(χ2=4.389，P=0.036)；T2時，指導組患者的MACE發生率為15.22%，常規組患者為28.26%，兩組的差異無統計學意義(χ2=2.300，P=0.129)，見表3。

表3 兩組患者MACE發生情況比較[例(%)]Tab 3 Comparison of incidence of MACE between two groups before and after treatment [cases (%)]

2.4 出血情況比較

T1時，指導組患者的出血發生率為17.39%，常規組患者為13.04%，兩組的差異無統計學意義(χ2=0.337，P=0.562)；T2時，指導組患者的出血發生率為19.57%，常規組患者為17.39%，兩組的差異仍無統計學意義(χ2=0.072，P=0.788)，見表4。

表4 兩組患者出血情況比較[例(%)]Tab 4 Comparison of incidence of bleeding between two groups [cases (%)]

3 討論

PCI術能夠明顯改善ACS患者心肌血流灌注水平，在一定程度上提高患者的生活質量，但術后仍存在嚴重的支架內血栓形成或再狹窄等問題，因此，術后抗血小板藥治療非常重要[8-9]。血小板聚集是患者術后血栓形成的重要因素，氯吡格雷和阿司匹林是ACS患者PCI術后常用的抗血小板藥，氯吡格雷是血小板ADP受體拮抗劑，其經細胞色素P450酶代謝后的活性產物可選擇性、不可逆地與血小板膜表面ADP受體P2Y12結合，進而抑制血小板聚集[10]。國內外研究結果證實，單純使用氯吡格雷或氯吡格雷聯合阿司匹林用于ACS患者PCI術后抗血小板治療均有較好的療效和安全性[11-13]。研究結果表明，氯吡格雷給予首次300 mg負荷劑量，可在90 min內發揮較強的抗血栓形成作用，6 h內藥效即可穩定，其抗血小板聚集效率可達70%左右[14]。但有研究結果證實，氯吡格雷抗血小板的療效具有較大的個體差異，部分患者存在對氯吡格雷低反應現象(即ADP誘導的血小板聚集率≥70%)，其可能原因有：(1)氯吡格雷服用劑量不合適，或患者未按照醫囑按時按量服用；(2)存在糖尿病、消化系統疾病等合并癥，影響藥物療效；(3)細胞色素P450酶蛋白活性不同，導致氯吡格雷代謝水平存在個體差異；(4)血小板膜表面P2Y12受體基因突變、CYP2C19基因功能多態性等[15]。王豪等[16]的研究結果證實，在抗血小板治療過程中，氯吡格雷低反應患者發生MACE的概率明顯高于對氯吡格雷正常反應者。因此，早期判斷藥物有效性對提高療效、改善患者預后具有重要意義。

TEG可反映動脈血液凝固和纖維蛋白形成過程的動態變化，臨床冠心病、心肌梗死及心絞痛等血栓性疾病常見R、K明顯縮短，而MA明顯升高，提示凝血因子和纖維蛋白原功能亢進，血小板聚集功能亢進[17-18]。研究結果表明，監測TEG能夠更好地反映ACS患者的凝血狀態，其中MA是預測血液高凝狀態的敏感指標[19]。血小板參數，PLT反映血小板生成與衰亡；MPV反映血小板功能和活性；PDW反映血小板再生率和體積差異程度，通常與MPV呈正相關。研究結果表明，檢測血小板參數對ACS患者預后判斷、評估血栓發生風險具有一定臨床價值[20]。林樂健等[21]的研究結果表明，雙倍劑量氯吡格雷強化治療用于氯吡格雷低反應患者1個月能夠顯著降低血小板聚集率，降低1年隨訪期MACE發生率，且不增加出血風險。施鴻毓等[22]的研究結果表明，增加氯吡格雷的劑量能夠明顯降低氯吡格雷低反應ACS患者的血小板聚集率，且無嚴重出血事件。本研究中，在血小板聚集率指導下，及時調整對氯吡格雷低反應患者的用藥方案，結果顯示，治療后1個月，指導組患者的R、K均顯著延長，且長于常規組；MA、PLT、MPV、PCT及PDW水平均顯著降低，且低于常規組；指導組患者的MACE發生率顯著低于常規組，但出血發生率與常規組相近，說明調整劑量后，高劑量氯吡格雷能夠有效改善患者血小板聚集功能和凝血狀態，降低MACE發生率，提高療效及安全性。提示早期檢測血小板聚集率指導用藥，對ACS患者PCI術后的臨床治療具有重要價值。但本研究結果結果顯示，治療后12個月，指導組和常規組患者TEG各項指標、血小板參數及MACE發生率、出血發生率的差異均無統計學意義(P>0.05)，說明血小板聚集率指導下用藥對患者長期預后無明顯影響，可能是因為本研究中只調整了首次負荷劑量，而未改變后期維持劑量。

綜上所述，血小板聚集率指導的抗血小板藥治療能夠顯著降低ACS患者血小板聚集功能，改善血液凝固狀態，降低近期MACE發生率，改善ACS患者PCI術后近期預后，且不增加出血風險。