九味鎮心顆粒聯合丙戊酸鈉緩釋片治療雙相情感障礙維持期的療效觀察Δ

白紅娟，馬學銀，李 峰

(寧夏回族自治區寧安醫院精神科，寧夏 銀川 750021)

雙相情感障礙是臨床上嚴重且復雜的精神疾病，具有反復發作及病程長等特點，在發作時常出現抑郁與躁狂間歇、交替或循環反復發作[1]。因此，雙相情感障礙按照發作特點可分為抑郁發作、躁狂發作和混合性發作[2]。雙相情感障礙維持期患者一般指在病情基本平穩的基礎上殘留或出現一些睡眠、情緒問題，該類患者常具有認知功能障礙、失眠、焦慮、抑郁及恐懼等臨床表現，若未及時治療，嚴重者將會出現自殺傾向。近年來，由于社會發展速度加快，人們的生活壓力、心理壓力也不斷加大，雙相情感障礙發病率逐漸升高。該病的病因復雜多變，臨床上常采用心境穩定劑(如碳酸鋰、丙戊酸鹽、卡馬西平和拉莫三嗪等)治療，但單用西藥治療會帶來一定的不良反應，且長期使用會產生耐藥性，因此，尋找較佳的治療方式極其重要。中藥湯劑及中成藥等對雙相情感障礙患者具有較好的治療效果，如改良通竅活血湯治療雙相情感障礙躁狂發作的療效顯著[3]，九味鎮心顆粒可明顯改善雙相情感障礙患者的焦慮癥狀[4]。本研究探討了九味鎮心顆粒聯合丙戊酸鈉緩釋片治療雙相情感障礙維持期的療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2017年6月至2020年6月寧夏回族自治區寧安醫院收治的雙相情感障礙維持期患者92例。納入標準：(1)西醫診斷標準符合《中國精神障礙分類與診斷標準》(第3版)[5]中的雙相情感障礙診斷標準，患者表現為抑郁、躁狂發作；中醫診斷標準符合《中醫病證診斷療效標準》中的心脾兩虛型；(2)失眠參照《中國成人失眠診斷與治療指南》[6]中相關規定，且睡眠質量指數≥7分；(3)初中及以上文化程度，能配合完成認知功能檢測；(4)入院前1個月內未服用過激素或治療失眠類藥物者；(5)在急性期使用喹硫平、碳酸鋰等藥物治療。排除標準：(1)伴有心、肝及腎等重要臟器嚴重疾病者；(2)由其他因素如酗酒、藥物或器質性腦病引發的精神癥狀者；(3)對本研究所用藥物過敏者；(4)近6個月內使用過經顱磁刺激或電休克治療者；(5)在急性期使用過丙戊酸鈉、丙戊酸鎂等不含氮的廣譜抗癲癇藥治療者。按隨機數字表法將患者分為對照組(46例)和研究組(46例)。對照組患者中，男性24例，女性22例；年齡31～67歲，平均(41.17±5.36)歲；病程1～9年，平均(4.75±1.68)年；睡眠時間3～5 h，平均(3.93±0.74)h；文化程度：初高中33例，大學及以上13例；發作類型：抑郁發作22例，躁狂發作17例，混合發作7例。研究組患者中，男性23例，女性23例；年齡30～66歲，平均(40.69±6.57)歲；病程1～9年，平均(4.91±1.36)年；睡眠時間3～5 h，平均(3.96±0.77) h；文化程度：初高中35例，大學及以上11例；發作類型：抑郁發作23例，躁狂發作17例，混合發作6例。兩組患者年齡、性別、病程、睡眠時間、文化程度及發病類型相似，具有可比性。本研究已向醫院倫理委員會報備并被批準進行，且經患者或其家屬同意并簽署相關文件。

1.2 方法

所有入組患者均給予常規治療及護理干預。對照組患者口服丙戊酸鈉緩釋片(Ⅰ)(規格：0.5 g)，起始劑量為1次0.5 g，1日1次，依照患者對藥物的耐受程度及臨床表現，1周后逐漸增加劑量至1次0.75 g，1日1次，并依據患者病情嚴重程度適當調整劑量，最大給藥劑量≤2.0 g/d。研究組患者在對照組的基礎上給予九味鎮心顆粒(規格：6 g/袋)，1次1袋，以溫開水沖服，1日3次。兩組患者均連續治療2個月。

1.3 觀察指標

(1)臨床療效。(2)睡眠情況：于治療前后采用多導睡眠圖相關指標(睡眠效率、睡眠潛伏期、睡眠總時間、快速眼動睡眠時間及醒覺時間)評價兩組患者的睡眠變化情況。(3)認識功能和生活質量：于治療前后采用認知功能連線測驗(trail making test，TMT)評估兩組患者的認知功能，該測驗由字母和數字組成，即TMT-A、TMT-B，耗時越短，認知水平越好；于治療前后采用生活質量綜合評定問卷(generic quality of life inventory，GQL-LI)[7]評價患者的生活質量變化情況，該問卷包括軀體健康、物質生活水平、睡眠與精力、心理健康、社區服務、生活環境、社交與支持及社會功能等內容，生活質量隨著分值的升高逐漸變好。(4)安全性評價：記錄兩組患者治療期間不良反應，如頭痛、嗜睡、消化不良、惡心、嘔吐、胃腸道痙攣及肝功能異常等，同時定期監測血尿常規、肝腎功能、心電圖及生化指標等。

1.4 療效評定標準

躁狂、焦慮、抑郁等精神狀態完全改善，夜間睡眠時間≥6 h或恢復正常，睡眠質量佳及睡眠深沉，為痊愈；精神狀態改善顯著，睡眠時間增加≥3 h，睡眠質量提高及深度增加，為顯效；躁狂、焦慮及抑郁等精神狀態改善輕微，睡眠時間增加<3 h，睡眠質量輕微提高，為有效；精神狀態及失眠癥狀加重或無明顯改善，為無效；總有效率=(痊愈病例數+顯效病例數+有效病例數)/總病例數×100%[8]。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

研究組患者的臨床總有效率為91.30%(42/46)，明顯高于對照組的73.91%(34/46)，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 兩組患者治療前后多導睡眠圖相關指標比較

治療前，兩組患者多導睡眠圖相關指標比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組患者治療后的睡眠效率明顯高于治療前，睡眠總時間、快速眼動睡眠時間明顯長于治療前，睡眠潛伏期、醒覺時間明顯短于治療前；且研究組患者的睡眠效率明顯高于對照組，睡眠總時間、快速眼動睡眠時間明顯長于對照組，睡眠潛伏期、醒覺時間明顯短于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后多導睡眠圖相關指標比較Tab 2 Comparison of polysomnogram-related indicators between two groups before and after

2.3 兩組患者治療前后認知功能及生活質量評分比較

治療前，兩組患者認知功能及生活質量評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組患者治療后的TMT-A、TMT-B明顯低于治療前，GQL-LI評分明顯高于治療前；且研究組患者的TMT-A、TMT-B明顯低于對照組，GQL-LI評分明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后認知功能及生活質量評分比較Tab 3 Comparison of cognitive function and quality of life scores between two groups before and after

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較

治療期間，兩組患者均未出現肝功能異常、胃腸道痙攣、惡心及嘔吐等癥狀，對照組發生頭痛、嗜睡和消化不良的患者分別有4、2和3例，研究組分別有2、1及1例；對照組、研究組患者的不良反應發生率分別為19.57%(9/46)、8.70%(4/46)，兩組間比較，差異無統計學意義(χ2=2.240，P=0.135)。且兩組患者出現的不良反應癥狀均較輕微，可自行緩解，不影響研究結果。

3 討論

雙相情感障礙是發病率較高的精神疾病，在維持期常出現失眠、抑郁及焦慮等，部分患者抑郁或躁狂交替出現[9]。目前，該病的誘因較為復雜且不明確，易受遺傳、心理及社會等因素影響。臨床上常采用心境穩定劑、非經典或經典抗精神病藥或其他藥物輔助治療，但由于患者的個人體質、經濟因素、自知力不全和服藥方式等相關因素的影響，導致其用藥依從性差，部分患者易受藥物影響而出現嗜睡、胃腸道反應、椎體外系反應及肝腎功能異常等不良反應，且長期用藥的依賴性強，需不斷加大藥物劑量才能起效，影響用藥安全性[10]。中醫認為，雙相情感障礙屬于“不寐”“郁病”范疇，其病因為情志不暢、心氣耗傷、血不養神及氣郁抑脾等，當患者憂傷思慮過度，則易傷脾勞心，耗傷心血，造成氣血虛少、心脾兩傷；當患者傷于心，則神失所主，出現失眠、驚悸、面色無華、精神緊張和心神恍惚等，因此，臨床應采用養心補脾、益氣安神之法[11]。

九味鎮心顆粒由五味子、酸棗仁、人參(去蘆)、延胡索、遠志、熟地黃、茯苓、天冬及肉桂9味中藥組成，具有補脾養心、安神益氣及調和陰陽之功效，對失眠、焦慮、頭暈及神疲乏力等心脾兩虛證有顯著療效[12]。現代藥理學研究結果表明，九味鎮心顆粒中的藥物成分可發揮抗焦慮、抗驚厥、鎮靜催眠、調節植物神經功能及抑制自主活動的作用[13]；遠志具有鎮靜、催眠和抗驚厥作用，可使氧自由基生成減少，并修復受損神經元；人參作用于中樞神經系統，影響5-羥色胺系統的表達，從而提高睡眠質量，減輕焦慮狂躁等癥狀，可使氧自由基有效降解，神經元抗氧化能力增強[14-15]；五味子通過減輕機體氧化損傷，最終使神經系統免疫功能得以提高[16]。九味鎮心顆粒還可作用于下丘腦-垂體-甲狀腺軸，調節激素水平的變化，降低血清甲狀腺素及三碘甲狀腺原氨酸的含量，并減輕中樞神經興奮，使失眠患者恢復正常睡眠時間[17]。本研究中聯合應用的丙戊酸鈉屬于情感穩定劑，可有效治療雙相情感障礙急性期及維持期的患者，并能穩定患者情緒，發揮雙相調節及增效作用[18]；還可以提高腦內5-羥色胺水平，增加γ-氨基丁酸濃度，使γ-氨基丁酸轉移酶受到競爭性抑制，調節人體神經元的興奮狀態，從而進一步緩解雙相情感障礙維持期相關癥狀[19]。亦有研究結果發現，丙戊酸鈉緩釋片具有抗細胞凋亡、神經保護等作用，并可穩定患者心境而延長睡眠時間，提高睡眠質量[20]；還可發揮緩釋的作用，延長藥物作用時間，并通過對神經元凋亡的有效控制、對鈣通道的阻滯作用，抑制線粒體內鈣超載，最終使神經元能量代謝得以順利進行，患者的認知功能及生活質量得到明顯改善[21]。

本研究結果表明，治療后，研究組患者的臨床總有效率及睡眠效率、GQL-LI評分高于對照組，睡眠總時間、快速眼動睡眠時間長于對照組，而睡眠潛伏期、醒覺時間短于對照組，TMT-A、TMT-B低于對照組；且兩組患者不良反應發生率相近。

綜上所述，九味鎮心顆粒聯合丙戊酸鈉緩釋片治療雙相情感障礙維持期的臨床效果較佳，可改善患者睡眠質量，延長夜間睡眠時間，改善患者的認知功能，且安全性較高。但本研究由于樣本量過少，研究療程相對較短，并未對遠期療效進行考察，后期將納入更多樣本和遠期療效指標進一步研究。