小劑量達比加群酯對高齡心房顫動患者腎功能的影響

王洪良

天津市北辰醫院 300400

高齡人群作為心房顫動疾病的高發人群，因為其健康狀況非常復雜，身體機能明顯降低，臨床癥狀表現往往比較滯后，出血及缺血風險均較高，在藥物劑量應用和藥物選擇方面具有一定的特殊性[1]。目前，華法林是可有效預防心房顫動患者出現血栓栓塞性并發癥的一種常用制劑，但因為華法林的安全窗比較狹小，而且其療效容易受到多種藥物和食物的影響，需要頻繁監測心房顫動患者的凝血功能變化情況，進而使高齡心房顫動患者的依從性明顯降低[2]。達比加群酯具有劑量固定、起效快、較少與藥物及食物產生相互作用、不需要監測患者的凝血指標等優勢[3]。雖然臨床上已有達比加群酯對非瓣膜性心房顫動病人療效的報道，但均只分析了對病人凝血功能的影響。本研究創新性地分析了小劑量達比加群酯對高齡心房顫動患者腎功能的影響。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月—2019年12月我院收治的200例高齡心房顫動患者。納入標準：(1)均為非瓣膜性心房顫動，(2)年齡≥75歲，(3)均知情同意。排除標準：(1)有腦出血病史者；(2)患有嚴重的心臟瓣膜疾病者；(3)有較高出血風險高者；(4)已經采取手術治療的患者；(5)有二尖瓣狹窄、深靜脈血栓、肺栓塞病史者；(6)半年內發生過急性心腦血管意外、嚴重外傷、大出血的患者。本研究經我院醫學倫理委員會批準。用抽簽法隨機分為兩組。觀察組100例，男57例，女43例；年齡75～92歲，平均年齡 (83.14±2.75) 歲；心房顫動類型：持久性心房顫動31例，陣發性心房顫動21例，永久性心房顫動48例。對照組100例，男58例，女42例；年齡75～92歲，平均年齡 (82.94±3.16) 歲；心房顫動類型：持久性心房顫動30例，陣發性心房顫動23例，永久性心房顫動47例。兩組的基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組采用華法林(上海信誼藥廠有限公司，2.5mg，國藥準字H31022123)治療，2.5mg/d。觀察組采用小劑量的達比加群酯(上海勃林格殷格翰藥業公司，110mg，國藥準字J20171035)治療，110mg/d。兩組均治療6個月。

1.3 觀察指標 記錄兩組全身性栓塞、卒中、栓塞性事件和大出血的發生情況。檢測兩組的凝血酶原時間(PT)、國際標準化比值(INR)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(Fib)、活化部分凝血酶時間(APTT)和D-二聚體水平。檢測兩組的血脂[低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和三酰甘油(TG)]水平。檢測兩組的血肌酐、24h UPE和血尿素氮水平。

2 結果

2.1 兩組全身性栓塞、卒中、栓塞性事件和大出血發生率對比 觀察組的全身性栓塞、卒中、栓塞性事件和大出血發生率明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組全身性栓塞、卒中、栓塞性事件和大出血發生率對比[n(%)]

2.2 兩組PT、INR、TT、Fib、APTT和D-二聚體水平對比 治療后，兩組的PT、INR、TT、Fib、APTT和D-二聚體水平均較治療前明顯升高(P<0.05)，但兩組間比較無明顯差異(P>0.05)。見表2。

表2 兩組PT、INR、TT、Fib、APTT和D-二聚體水平對比

2.3 兩組血脂水平對比 治療后，兩組的TC、LDL-C和TG水平明顯降低(P<0.05)，HDL-C水平明顯升高(P<0.05)，觀察組血脂水平變化幅度較對照組更加明顯(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血脂水平對比

2.4 兩組血肌酐、24h UPE和血尿素氮水平對比 兩組治療前后的血肌酐、24h UPE和血尿素氮水平均無明顯差異(P>0.05)。見表4。

表4 兩組血肌酐、24h UPE和血尿素氮水平對比

3 討論

由于抗栓治療的出血風險與患者的年齡呈正相關，且高齡患者有比較高的跌倒風險，出血的風險也非常高[4-5]。因此高齡心房顫動患者的抗栓治療面臨著較大的挑戰，以往多采取華法林預防血栓的形成[6]。但華法林的治療窗比較窄，明顯降低了患者對于抗凝治療的依從性[7]。達比加群酯在機體中轉化成活性的形式后，能進一步與凝血酶產生可逆性的結合，不但能有效滅活游離型的凝血酶，而且對已經與纖維蛋白結合的凝血酶也有較好的效果，可以有效抑制凝血瀑布中的最終路徑，發揮比較強大的抗凝效果[8]。

為了保證臨床應用的安全性，本研究沒有按指南推薦采取0.22g/d的達比加群酯給藥劑量，而是采取較小的劑量，即110mg/d。高齡老年患者常會合并冠心病，需要采取抗血小板治療聯合抗凝治療。郭培燕等[9]的一項Meta分析表明，與華法林相比較，達比加群酯能顯著降低冠心病合并心房顫動PCI患者主要的出血風險, 而且不會使相應的栓塞事件風險增加。在本文中，觀察組的不良事件發生率明顯低于對照組，且兩組間的PT、INR、TT、Fib、APTT和D-二聚體水平比較無明顯差異，表明小劑量達比加群酯在高齡心房顫動患者的治療中有更好的安全性，能減少全身性栓塞、卒中、栓塞性事件和大出血的發生，同時達比加群酯以及華法林的改善凝血功能效果基本相當。治療后，兩組TC、LDL-C和TG水平明顯降低，HDL-C水平明顯升高，且觀察組血脂水平變化更加明顯。表明達比加群酯在降低血脂方面具有更好的效果。其具體機制還需開展進一步的研究。

80%的達比加群酯通過機體的腎臟代謝，長時間使用可能會使腎臟的負擔加重。美國 FDA 對腎功能不全患者的達比加群酯給藥劑量作了如下的規定：對于肌酐清除率>30ml/min 的心房顫動患者，達比加群酯每次的給藥劑量為 150mg，每天用藥2次；對于肌酐清除率為1～30ml/min的患者，應當將達比加群酯的劑量降低為75mg，每天用藥2次[10]。本文結果發現，兩組治療前后的血肌酐、24h UPE和血尿素氮水平無明顯差異。表明采取小劑量(110mg/d)達比加群酯不會對腎功能造成不良的影響。

綜上所述，小劑量達比加群酯對高齡心房顫動患者有較好的效果，能有效改善凝血功能，降低血脂水平，且有較好的安全性，不會對腎功能造成明顯的影響。