早期結直腸癌內鏡治療后追加根治性手術的病例特點*

張 濤 鄧偉均 利 民 龔祖元 楊 森

1 廣東醫科大學，廣東省湛江市 524023； 2 東莞市松山湖中心醫院普通外科

結直腸癌(Colorectal cancer，CRC)是全球范圍內發病率和死亡率均占首位的消化道惡性腫瘤，大多數確診時已屬中晚期，嚴重影響著人們的健康。CRC的轉歸和預后與疾病分期密切相關，大部分早期結直腸癌患者預后良好，5年生存率可達91%[1]。結直腸癌早發現、早診斷和早治療可明顯提高患者生存率、降低相關死亡率。

早期結直腸癌(Early colorectal cancer，ECC)指浸潤深度局限于黏膜層及黏膜下層的惡性腫瘤，無論有無淋巴結轉移[2]。其中，局限于黏膜層的為黏膜內癌(Tis)，侵犯黏膜下層但未侵犯固有肌層的為黏膜下癌(pT1)。由于ECC的病變范圍表淺、侵襲力較弱，大部分可在內鏡下得到根治性治療[3]。但值得注意的是，部分經內鏡治療的患者可能存在組織學特征不良，如分化程度低、切緣陽性、脈管侵襲等。日本結直腸癌學會(JSCCR)、美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)及歐洲腫瘤內科學會(ESMO)等國際指南及相關臨床研究表明，該類患者存在病灶殘留、腫瘤復發和淋巴結轉移(Lymph node metastasis，LNM)的風險，即非治愈性切除，與患者充分溝通后可考慮追加外科手術治療。然而，追加外科手術不僅增加了并發癥的發生率，而且其術后組織標本也有無癌細胞殘留的可能[4]。綜上，ECC經內鏡治療及非治愈性患者追加外科手術值得進一步研究。

1 內鏡治療的適應證

內鏡治療早期結直腸癌是微創外科理念的進一步延伸，具有創傷小、恢復快、住院時間短及對生活質量影響低等優點。常用的治療技術包括傳統息肉切除術(如高頻電圈套法息肉切除術)、內鏡下黏膜切除術(Endoscopic mucosal resection，EMR)和內鏡黏膜下剝離術(Endoscopic submucosal dissection，ESD)。原則上，對于內鏡下可完整切除腫瘤、腫瘤殘留/復發及淋巴結轉移風險低的病變，根據鏡下實際情況均可在結腸鏡檢查中直接切除。2019年，JSCCR發布的結直腸癌治療指南[5]中也指出，內鏡治療的適應證為：(1)黏膜內癌或黏膜下輕微浸潤的癌；(2)大小不受影響；(3)任何肉眼所見的類型。同年，日本胃腸內鏡學會(JGES)發布了結直腸癌ESD/EMR指南[6]第二版，進一步肯定了內鏡下治療的應用價值并更新了不同治療技術的適應證，指出ESD是腫瘤整體切除的理想方法。但是，在結直腸中行ESD術的操作難度較大、并發癥發生的風險較高，在操作前需綜合患者自身情況評估其獲益效果。

內鏡下治療技術在日韓地區(尤其是日本)應用較早、技術相對成熟，國內尚無統一規范的內鏡下切除適應證，多以參考日本指南為主。早期結直腸癌內鏡下切除適應證[2,6]見表1。

2 追加外科根治性手術的病例特點

就結直腸腫瘤而言，黏膜內癌(Tis)幾乎不發生淋巴結轉移或遠處轉移。而T1 CRC具有一定的侵襲浸潤能力，淋巴結轉移的風險為6.8%～17.8%[7]。相關指南和臨床研究指出，T1 CRC患者內鏡治療后若存在以下危險因素建議追加外科手術治療，以防止腫瘤復發和淋巴結轉移。

2.1 腫瘤位置 通過解剖定位分類管理結直腸癌獲得越來越多的關注。按結直腸癌發病位置的不同可分為左右兩側，其中左側由降結腸、乙狀結腸和直腸組成，右側由盲腸、升結腸和橫結腸組成。大多數研究顯示，針對中晚期結直腸癌的右側患者轉歸和預后較左側差。與之相反，2020年7月一項包含1 142例T1 CRC的單中心回顧性研究顯示[8]，腫瘤位于左側結直腸(尤其是乙狀結腸和直腸)發生淋巴結轉移的風險較右側高，是T1 CRC淋巴結轉移的危險因素。因此，在早期結直腸癌內鏡治療的后續處理中，左側病灶可能更需要關注淋巴結轉移的風險和追加外科手術的必要性。

2.2 腫瘤形態及表面微結構 結合內鏡下淺表腫瘤病變Paris分型[9]，結直腸腫瘤的內鏡下形態大體可分為3種：隆起型(0-Ⅰ型)、淺表型(0-Ⅱ型)、凹陷型(0-Ⅲ型)。其中，淺表型又分為淺表隆起型(0-Ⅱa型)、淺表平坦型(0-Ⅱb型)以及淺表凹陷型(0-Ⅱc型)。同時具有兩種或兩種以上類型時，則稱為混合型。隆起型(I型)病變指通過不同長度的蒂附著在結腸黏膜上的病變，而淺表型(Ⅱ型)及凹陷型(Ⅲ型)病變多緊貼黏膜生長，與黏膜下的組織分離較少。由于Ⅱ型和Ⅲ型病灶黏膜下侵襲浸潤能力強且內鏡下切除較為困難，腫瘤局部殘留及淋巴血管浸潤風險高，內鏡下未能根治切除的病灶需追加外科手術治療。

隨著內鏡檢查技術(如放大內鏡、色素內鏡和電子染色內鏡)的不斷發展，內鏡醫師可以觀察到更細微的病灶結構。如采用染色放大技術結合腺管開口分型(pit pattern)[10]可初步判斷病變的性質和浸潤深度(見表2)，在內鏡條件允許的情況下盡可能根治性切除。

表2 pit patetern分型

2.3 腫瘤大小 腫瘤直徑的大小是結直腸癌預后的重要參數。在早期結直腸癌中，腫瘤大小與其惡性程度顯著相關，病變直徑越大其侵襲能力愈強且與預后呈負相關。一項包含48項研究的Meta分析[11]顯示，鏡下形態為側向發育型的T1 CRC，其腫瘤直徑越大侵襲能力越強且內鏡下切除難度高，增加了癌細胞殘留和淋巴結轉移的風險。內鏡治療是需仔細評估患者的鏡下情況，如鏡下未達到根治或術后病理結果提示有潛在風險的患者，需追加根治手術。此外，對于直徑<5mm的微小型T1 CRC(尤其是內鏡下呈扁平型、位于右側結腸的病灶)也需密切關注，由于內鏡下診治困難，不排除其存在潛在的侵襲能力。

2.4 組織學特征

2.4.1 腫瘤切緣：組織標本切緣包括水平切緣和垂直切緣，電灼性改變是其標志。其中，垂直切緣與患者預后顯著相關，在處理組織標本時建議測量腫瘤浸潤最深處距切緣的距離，以利于評估患者預后。切緣陽性，即組織標本中有殘留病灶或距離腫瘤較近，其腫瘤復發及淋巴結轉移的風險增高。研究顯示[12]，切緣>1mm的病灶，結直腸癌復發風險為0%～2%；而切緣≤1mm時，復發率則高達21%～33%。因此，對于切緣陽性的患者(腫瘤距切緣≤1mm)，建議追加外科手術。

2.4.2 侵襲深度：腫瘤侵襲深度是以垂直切緣陰性為前提的，腫瘤侵襲越深，淋巴結轉移風險越高。1985年，Haggitt等人[13]根據帶蒂息肉的腫瘤細胞侵襲深度，將其分為0～4級(見表3)。當腫瘤侵襲深度達到4級時，是不良預后的重要危險因素。Kudo[14]進一步將癌細胞在黏膜下浸潤的深度分為3個級別：SM1——浸潤黏膜下層上三分之一；SM2——浸潤黏膜下層中間三分之一；SM3——浸潤黏膜下層下三分之一。SM1病變中淋巴結轉移的風險低至0%，而SM3病變中則可增加至14.4%。后續研究證實，癌細胞浸潤到黏膜下層下三分之一(SM3)與淋巴結擴散相關，其發生率最高可達23%。JSSCR指南[5]中以1 000μm為界來評估黏膜下層可接受的安全侵襲深度，不超過者為 SM1，超過者為 SM2，當黏膜下浸潤深度超過1 000μm時，淋巴結轉移的風險顯著增高。

表3 Haggitt等級

2.4.3 脈管侵襲：脈管包括淋巴管和血管，腫瘤脈管浸潤、侵襲與預后緊密相關，兩者往往同時存在。研究顯示[15]，脈管侵襲是T1 CRC淋巴結轉移的獨立危險因素，當病理結果提示淋巴管、血管(靜脈)侵犯時需追加外科手術治療。但目前缺乏不同程度的脈管侵襲對腫瘤復發及淋巴結轉移的影響。

2.4.4 腫瘤出芽：腫瘤出芽(Tumor budding)指在腫瘤浸潤先端部分的間質內，出現單個或少于4個腫瘤細胞組成的細胞簇[16]。JSCCR將腫瘤出芽分為3個等級：低級別(0～4個)、中等級別(5～9個)和高級別(≥10個)[5]。一項納入10 137例患者的薈萃分析[17]證實：腫瘤出芽是局部淋巴結轉移的一個強有力的獨立預測因子，病理結果提示中高級別腫瘤出芽的患者淋巴結轉移風險更高，對于此類患者建議追加外科根治性手術。

2.4.5 其他：此外，分化程度低(如低分化或未分化腺癌、印戒細胞癌及黏液癌)、內鏡下分段切除、周圍神經侵犯等因素也被證實與腫瘤復發及淋巴結轉移有關，在追加手術中也應綜合考慮。

3 后續管理

3.1 隨訪監測 經內鏡治療的早期結直腸癌患者腫瘤復發或轉移主要發生在3～5年內，密切隨訪監測可早期發現腫瘤殘留/復發及異位病灶，及時采取有效措施從而提高生存率。對無以上危險因素或拒絕追加手術的患者，建議強化術后隨訪。但隨訪監測的項目和間隔時間國內外尚未達成共識。結合國內外指南的相關隨訪指南，2012年中國結直腸腫瘤篩查、早診早治和綜合預防共識意見[18]中建議：早期CRC內鏡下治療后第1年的第3、6、12個月定期行全結腸鏡隨訪。無殘留或再發者，此后每年隨訪1次；有殘留或再發者，追加外科手術切除并每3個月隨訪1次(包括血清腫瘤學標記物、大便潛血檢查等)。病變完全切除后每年復查1次結腸鏡。

3.2 重復內鏡下擴大切除 對排除淋巴結轉移風險的早期結直腸癌患者，無論是切緣陽性或是局部復發，均可重復內鏡下(內鏡下條件允許)完整切除病灶。

3.3 追加外科根治性手術 JSCCR和JGES指南[5-6]指出，內鏡下切除早期病灶的組織學特征達到以下標準可認為已徹底治愈：(1)切緣陰性(組織學上完全切除)；(2)乳頭狀腺癌或管狀腺癌；(3)黏膜下浸潤深度<1mm；(4)無脈管侵犯；(5)腫瘤出芽(低級別)。已達治愈性切除患者術后仍需密切隨訪監測評估預后。而未達治愈性切除標準的患者，目前的治療原則是追加外科根治性手術。由于早期結直腸癌的病灶一般較小，手術切除前2周內在內鏡下標記病灶部位(如納米碳定位技術)可提高手術效率。綜上可知，外科手術并發癥較多且嚴重影響患者生活質量(尤其涉及保肛問題時)，術后組織學標本也存在無癌細胞殘留的可能。因此，在決定追加手術前，還需考慮患者自身情況(如年齡、基礎疾病、家族相關病史、手術意愿等)，在充分醫患溝通的情況下綜合評估其獲益效果。

4 展望

內鏡治療早期結直腸癌避免了外科手術切除的風險、縮短了住院時間，更有利于患者快速康復、減輕患者疾病負擔。對存在以上1個或多個危險因素的患者，在與患者充分溝通，權衡利弊后建議追加外科手術根治。但同時，須告知患者術后病理學檢查無癌殘留的風險。準確預測腫瘤復發或淋巴結轉移的風險，是防止過度醫療的關鍵。或許，在今后研究中，可嘗試尋找內鏡和病理特征以外的其他預測因素，以期對內鏡治療早期結直腸癌是否需追加外科手術根治做到更精準地預測。