第5版WHO消化道腫瘤分類與分期解讀：結腸直腸腫瘤

于穎彥

（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院外科 上海消化外科研究所上海市胃腫瘤重點實驗室，上海 200025）

世界衛生組織(WHO)的腫瘤分類與分期是公認的指南性文獻。該分類系統會隨著疾病研究的新發現、新進展而定期升級更新。其中，消化系統腫瘤分類指南自2010年第4版發布以來，經過近10年的發展，于2019年又發布了第5版指南［1-2］。為了國內結腸直腸腫瘤醫師和研究人員及時獲取更新版本的指南信息，以便在醫療實踐和醫學研究中與國際接軌，本文就第5版結腸直腸腫瘤分類與分期的主要內容作一介紹，并給予必要的解讀。

第4版與第5版結腸直腸腫瘤分類內容的差異

第4版結腸直腸腫瘤分類分成11個小節，順序如下：①癌癥(carcinoma)；②家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis)；③林奇綜合征(Lynch syndrome)；④MUTYH-相關息肉病(MUTYH-associated polyposis，MAP)；⑤鋸齒狀息肉和鋸齒狀息肉病(serrated polyps and serrated polyposis)；⑥幼年性息肉病(juvenile polyposis)；⑦色素沉著息肉綜合征(Peutz-Jeghers syndrome)；⑧多發性錯構瘤綜合征 (Cowden syndrome)；⑨神經內分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm)；⑩B細胞淋巴瘤(B-cell lymphoma)；11○中胚葉腫瘤(mesenchymal tumor)。

第5版結腸直腸腫瘤的分類作了調整和壓縮。順序為：①良性上皮性腫瘤和癌前病變(benign epithelial tumor and precursor)；②惡性上皮性腫瘤(malignant epithelial tumor)。淋巴瘤專列章節在消化系統淋巴造血性腫瘤 (haematolymphoid tumor of the digestive system)中介紹。消化系統的中胚葉腫瘤(mesenchymal tumor of the digestive system)也專列章節介紹。消化系統遺傳性腫瘤綜合征(genetic tumor syndrome of the digestive system)則單列章節介紹。

第5版WHO結腸直腸腫瘤組織學分型

新的組織學分型條目見表1，標有星號的國際腫瘤學疾病代碼(ICD-O)是在2019年4月IARC/WHO委員會會議上審定通過的條目。ICD-O是國際腫瘤學疾病分類代碼：/0代表良性；/1代表不確定或交界性；/2代表原位癌或上皮內瘤變Ⅲ級；/3代表惡性腫瘤，原發性。

表1 WHO結腸直腸腫瘤分類

結腸直腸癌的TNM分期

第4版的結腸直腸腫瘤分期中介紹結腸直腸癌分期和結腸直腸類癌分期，而第5版只介紹結腸直腸癌分期。對于遠處轉移(M)條目在原有單器官遠處轉移(M1a)、多器官遠處轉移(M1b)的基礎上，將腹膜轉移(M1c)作為單獨項列出。第5版結腸直腸腫瘤的TNM分期列表，將臨床TNM分期與病理TNM分期的差別作了說明(見表2、3)。結腸直腸神經內分泌腫瘤的分期在其他章節介紹。

表2 結腸直腸癌的TNM分期（一）

表3 結腸直腸癌的TNM分期（二）

結腸直腸鋸齒狀病變和息肉

鋸齒狀息肉是一類臨床癥狀不明顯的病變，缺乏出血等癥狀，通常在內鏡檢查時被發現。故采用傳統的糞便潛血試驗等難以發現。絕大多數(75%～90%)增生性息肉包括微泡型增生性息肉和富含杯狀細胞型增生性息肉，發生在遠端結腸和直腸。廣基性鋸齒狀病變則多發生在近端結腸 (70%～80%)。約70%的傳統鋸齒狀腺瘤發生在遠端結腸與直腸。

約30%的結腸直腸癌通過鋸齒狀病變通路發展而來，其中廣基鋸齒狀病變和傳統鋸齒狀腺瘤是主要的癌前病變。由鋸齒狀病變通路發展而來的結腸直腸癌可發生遺傳學或表觀遺傳學改變，最終發展成散發性結腸直腸癌，伴或不伴微衛星不穩定型(microsatellite instability,MSI)。遺傳學基因變異以BRAF突變為主，為微泡型增生性息肉、廣基鋸齒狀病變或傳統鋸齒狀腺瘤；以KRAS突變為主，為富含杯狀細胞型增生性息肉和傳統鋸齒狀腺瘤。約75%的廣基鋸齒狀病變伴不典型增生，因存在MLH1基因啟動子的高甲基化而導致錯配修復缺陷。另外25%的廣基鋸齒狀病變伴不典型增生和TP53突變。主要鋸齒狀息肉的組織學與遺傳學變異特征見表4。結腸直腸遠端的增生性小息肉一般無癌變傾向。廣基鋸齒狀病變、傳統鋸齒狀腺瘤以及較大的鋸齒狀息肉(直徑≥1 cm)有演變為大鋸齒狀息肉的風險，進而發展為結腸直腸癌的風險增加。

表4 鋸齒狀息肉的組織學與遺傳學變異特征

傳統結腸直腸腺瘤

“傳統”二字主要是與鋸齒狀腫瘤的演變通路相區別。傳統結腸直腸腺瘤是指良性的、或伴不典型增生的癌前腫瘤性病變，包括腺瘤性息肉伴低級別不典型增生和腺瘤性息肉伴高級別不典型增生。該類病變可發生在結腸直腸的任何部位。大部分腺瘤無臨床癥狀，偶見出血。其病因和流行病學均與結腸直腸癌相同。傳統結腸直腸腺瘤分為管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤和絨毛管狀腺瘤。管狀腺瘤是最常見的結腸直腸腺瘤。管狀腺瘤的腸隱窩結構基本正常，腺體數量增多伴有腸隱窩不同程度的延長。腺體上皮細胞增大，細胞核染色加深，細胞核不同程度分層排列并有極向丟失，杯狀細胞和腸吸收細胞減少，可見絨毛成分，但不會＞25%。當腺瘤內絨毛狀成分＞25%時，稱為絨毛管狀腺瘤。當腺瘤內絨毛狀成分＞75%時，稱為絨毛狀腺瘤。上述分型標準在不同觀察者之間的一致性不是很高。進展期腺瘤是指直徑＞1 cm的絨毛管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤和(或)伴有高級別不典型增生的腺瘤與黏膜內腺癌。進展期腺瘤應及時切除，防止演變為結腸直腸癌。腺瘤伴有高級別不典型增生時按照TNM分期的原位癌原則處理。

與炎性腸病相關的結腸直腸上皮不典型增生

該類病變特指與炎性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)相關的腸上皮內不典型增生性病變。該類病變限定于基底膜內，包括低級別腺體上皮內腫瘤和高級別腺體上皮內腫瘤。在潰瘍性結腸炎病人，不典型增生病變多出現在左半結腸或遠端結腸，其中出現在乙狀結腸直腸區占據全部不典型增生病變的44%～72%，反映了潰瘍性結腸炎相關結腸直腸癌的發生部位。在克羅恩病病人，不典型增生病變可發生在結腸任何部位，通常與結腸直腸癌并存。

根據美國統計數據，IBD相關的結腸直腸癌不足結腸直腸癌總數的1%。潰瘍性結腸炎與克羅恩病發展為結腸直腸癌的風險相似，由克羅恩病發展為結腸癌的風險是1.9～2.6倍，由潰瘍性結腸炎發展為結腸直腸癌的風險是2.4～2.7倍。

結腸直腸癌臨床病理學

第5版結腸直腸癌分型標準對結腸直腸癌的病理診斷描述提出較具體的細節要求。包括組織學亞型；分化程度(低/高)；按照TNM分期標明浸潤深度；如其他器官受累要標明器官；有無脈管浸潤；有無神經浸潤；切緣有無腫瘤殘留；腫瘤距切緣的距離；腫瘤直徑；腫瘤部位；送檢標本質量；檢測淋巴結的總數量；轉移淋巴結的數量；對于術前接受過治療者描述有無治療反應；MSI狀態 (檢測錯配修復蛋白 MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2)；有無腫瘤出芽 (指在腫瘤浸潤前緣出現孤立的癌細胞團，癌細胞一般在4個以內)；間質免疫反應以及基因突變檢測的相關結果。表5列舉與結腸直腸癌預后相關的組織病理學因子。

表5 與結腸直腸癌預后相關的組織病理學因子

接受過新輔助治療(包括放療或放、化療)的結腸直腸癌病人，組織病理學會發生一定改變。腫瘤對新輔助治療產生不同程度的退縮反應(tumor regression grade,TRG)。目前有4個評估體系匯總于表6。

表6 可用于評估TRG的分類體系

結腸直腸癌生物標志物

對結腸直腸癌的長期研究發現一批預后和預測性生物標志物。有些標志物作用較明確，并進入臨床常規使用，如RAS、BRAF和MSI。有些標志物可能有用或處于開發階段，如癌癥免疫治療標志物PD1/PDL1、PIK3CA和c-MET。結腸直腸癌相關生物標志物及其應用現狀匯總于表7。表8列舉了可累及結腸直腸的遺傳性癌癥綜合征相關基因。

表7 結腸直腸癌相關生物標志物

表8 累及結腸直腸的遺傳性癌癥綜合征

結腸直腸癌的分子病理學分型

結腸直腸癌分子病理學分型有兩個體系：基于基因組(DNA)水平的分型，源自美國癌癥基因組圖譜網(The Cancer Genome Atlas,TCGA)；基于轉錄組(RNA)水平的分型，源于RNA測序或基因芯片數據分析。其中，基因組分子分型按照腫瘤突變頻率分成高突變型和非高突變型。高突變型對應于MSI腫瘤，非高突變型對應于染色體不穩定型通路。高突變型約占結腸直腸癌的15%，其中散發性結腸直腸癌的高突變型常因MLH1啟動子的高甲基化導致該基因表達丟失。此類腫瘤大多屬于CpG島甲基子表型伴多個基因的啟動子甲基化。還有一小部分高突變型結腸直腸癌屬于遺傳性(林奇綜合征)或體細胞的錯配修復基因突變所致。2%～3%的結腸直腸癌屬于超高突變型，此類腫瘤存在特征性核苷酸堿基C→A顛換，從而引發核酸外切酶POLE或POLD1的功能失活。

非高突變型約占結腸直腸癌的85%，屬于微衛星穩定型腫瘤(microsatellite stable,MSS)，并存在體細胞的染色體拷貝數變異，即染色體臂或亞臂區域的獲得或丟失。非高突變型結腸直腸癌常有APC(80%)突變、TP53(60%)突變和 KRAS(45%)突變。結腸直腸癌常見的激活通路是 WNT、MAPK和PI3K信號通路；常見的失活通路是TGF-β和p53信號通路。上述信號通路關系到結腸直腸癌的靶向治療。約有93%的非高突變型結腸直腸癌和97%的高突變型結腸直腸癌存在WNT通路激活。

結腸直腸癌的轉錄組水平分型按照基因表達譜分成4個亞型：MSI-免疫反應型 (14%)、MSS-經典型(37%)；MSS-代謝型(13%)和 MSS-間充質型(23%)。另有13%的結腸直腸癌難以歸類，可能為上述亞型的過渡型或高度異質性的腫瘤。其中MSI-免疫反應型腫瘤形態學上可見明顯的CD8+T淋巴細胞浸潤，適合免疫檢查點抑制劑治療。基于轉錄組的分型體系是基于基因表達譜數據分析，其與靶向治療的具體關系尚需進一步的臨床研究驗證。