益氣化瘀清熱方治療小兒激素敏感型腎病綜合征療效評價分析

高旭光， 楊濛， 張茂華， 翟文生

腎病綜合征(nephrotic syndrome，NS)是由于腎小球濾過膜對血漿白蛋白通透性增高，導致大量血漿蛋白自尿中丟失引起一系列病理生理改變的一種臨床綜合征，以大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥和不同程度水腫為主要臨床表現特點。NS為兒童階段常見的腎小球性疾病，據其發病原因臨床分為三種：原發性NS、繼發性NS及先天性NS[1-2]。其中原發性NS占兒童時期總數的90%，據統計原發性NS占小兒泌尿系疾病患者的21%～31%，男女比率大約為3.7∶1。目前臨床治療用糖皮質激素、免疫抑制劑等治療該病，雖有一定療效，但副作用較大，易引起機體免疫下降、代謝紊亂、骨質疏松、股骨頭壞死及誘發神經精神癥狀等。另外，單用西藥治療容易腎病反復，對患兒生活起居及身心健康造成很大的困擾。近年來大量研究表明，中醫藥在減輕免疫抑制劑和激素的毒副作用、改善機體免疫功能、提高生活質量和延緩腎功能惡化等方面取得了良好的療效[3-4]，但其目前尚不能夠完全替代糖皮質激素，因此在西藥激素的基礎上加載中藥治療小兒NS是我們深入研究的方向。

NS病因復雜，病程較長，小兒為稚陰稚陽之體，久病則耗氣傷陰、久病多瘀，臨床表現為本虛標實之證；糖皮質激素有類似性味純陽、陽剛燥熱的中藥，易傷耗氣陰最后出現陰虛火旺、氣虛血瘀之征象。故治療上當以益氣化瘀、養陰清熱作為治療原則，臨床實踐中翟文生教授應用益氣化瘀清熱的原則治療小兒NS達30余年，逐漸總結出益氣化瘀清熱方，驗之臨床，療效確切。本文對益氣化瘀清熱方治療小兒NS及防治糖皮質激素的副作用進行臨床觀察，并取得一定的療效，報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2017年7月至2018年7月在河南中醫藥大學第一附屬醫院及鄭州兒童醫院就診門診或住院的激素敏感型NS患兒69例，采用前瞻性隊列研究方法，河南中醫藥大學第一附屬醫院門診復查或住院的激素敏感型NS患兒在西藥治療基礎上加用益氣化瘀清熱方者32例為觀察組；鄭州兒童醫院門診或住院西藥治療激素敏感型NS的患兒37例為對照組。對照組中男27例，女10例；年齡2～16歲，平均(8.26±2.63)歲。觀察組中男24例，女8例；年齡2～16歲，平均(8.46±2.82)歲。兩組患兒在性別、年齡方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參考中華兒科學分會腎臟病學組《兒童激素敏感、復發/依賴腎病綜合征診治循證指南(2016)》中激素敏感型NS的診斷標準[1]。

1.2.2 中醫診斷標準 參照《中醫兒科學》及《小兒腎病綜合征中醫診療指南》，辨證分型為氣陰兩虛兼血瘀之證，主證項：(1)面色無華,或偏暗,或潮紅；(2)疲勞、乏力；(3)汗出(自汗、盜汗)；(4)易感冒；(5)欣快或躁煩。次證項：(1)午后潮熱或手足心熱；(2)肌膚甲錯或肌膚粗糙，伴有瘀斑；(3)口舌干燥；(4)舌質紫暗或嫩紅伴有齒痕；(5)舌紅偏干，舌苔少；(6)脈細數或細澀無力。具備以上主證中的3項，兼有次證中的2項方可納入。

1.3 納入標準 (1)符合激素敏感型NS的診斷標準，中醫辨證為氣陰兩虛兼血瘀證；(2)足量糖皮質激素的療程≤4周，尿蛋白轉為陰性者；(3)年齡≤16歲；(4)患兒家屬知情同意。

1.4 排除標準 (1)患有其他腎病者，如急性腎小球腎炎、紫癜性腎炎、IgA腎臟和薄基底膜腎病等；(2)有影響患兒機體免疫的疾病(如乙型肝炎、自身免疫性疾病、腫瘤、糖尿病等)；(3)實驗室檢查資料丟失、病歷不完善；(4)患有風濕類疾病(如狼瘡、幼年特發性關節炎、川崎病、系統性硬化癥等)。

1.5 脫落標準 (1)隨訪中各種原因失訪者；(2)研究觀察中出現嚴重的并發癥者；(3)研究的觀察期違反治療方案，服用其他藥物者。

1.6 治療方案 觀察組：服用強的松片或甲潑尼龍片，同時口服益氣化瘀清熱方，該方為翟文生教授長期臨床實踐的經驗方(黃芪30 g，黨參、蒲公英各15 g，黃芩10 g，丹參20 g，水蛭3 g)，上述中藥煎湯液200 mL，日1劑，每日2次，每次100 mL。對照組：據治療方案口服強的松片或甲潑尼龍片，治療期間據患兒病情可對癥用藥，但不能服用中藥制劑。

糖皮質激素服用方法[5]：(1)初治的小兒NS服藥方法：誘導期加足量糖皮質激素(按強的松片量)2 mg/(kg·d)分2～3次服，尿蛋白轉陰性后3 d，改為早晨一次頓服，服用療程6周；鞏固期改為隔天一次早晨頓服1.5 mg/(kg·d)，服用療程6周，后期逐漸減量。(2)復發的NS患兒糖皮質激素的服用方法：首先查找誘發因素，積極治療感染，足量糖皮質激素2 mg/(kg·d)重新誘導，至尿蛋白持續轉陰3 d后，再減量為1.5 mg/(kg·d)隔日1次頓服，療程滿4周，再逐漸減量；鞏固治療期間或減量期間，因感染所致復發的NS患兒，將隔日一次早晨頓服的激素，調整為每日晨起頓服。

兩組觀察時間均為36周，分別為治療前，治療后2周、4周、8周、12周與36周。

1.6 汗出評分方法 (1)輕度(1分)：醒后略微感身上有汗；(2)中度(2分)：醒后內衣潮濕；(3)重度(3分)：醒后被褥濕透。

1.7 急躁評分方法 (1)輕度(1分)：偶感無誘因煩躁；(2)中度(2分)：時感無原因煩躁；(3)重度(3分)：經常無誘因煩躁。

2 結果

2.1 治療后2周治療效果比較 療程足2周時，觀察組患兒完全緩解15例，部分緩解17例；對照組完全緩解6例，部分緩解28例，未緩解3例，觀察組療效優于對照組，差異有統計學意義(z=-2.989,P=0.003)。療程足4周時，兩組患兒均出現完全緩解，治療效果無明顯差異。

2.2 治療36周內兩組復發率比較 36周治療期間，觀察組患兒復發率為12.5%(4/32)，顯著低于對照組患兒復發率為35.1%(13/37)，差異有統計學意義(P=0.03)。

2.3 兩組激素所致的副作用水牛背、滿月臉及感染頻次對比 觀察組患兒感染發生率為31.3%(10/32)，低于對照組59.5%(22/37)，差異有統計學意義(P=0.019)；觀察36周內兩組均未發生水牛背，觀察組滿月臉發生率為9.4%(3/32)，對照組為8.1%(3/37)，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.4 治療前后兩組汗出積分對比 對照組治療2周、4周和治療前對比差異均無統計學意義(P>0.05)，治療足8周及8周之后與治療前對比差異均有統計學意義(P<0.05)。治療后2周和4周兩組之間對比差異無統計學意義(P>0.05)，治療8周及之后觀察組汗出積分低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.5 兩組治療前后煩躁積分比較 見表2。

表2結果表明，對照組療程滿2周時和治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療足4周及之后和治療前比較差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組治療2周、4周與治療前對比差異無統計學意義(P>0.05)，治療8周及之后與治療前對比差異有統計學意義(P<0.05)。治療2周、4周兩組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療8周及之后兩組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

NS的特征在于蛋白尿、低白蛋白血癥、高脂血癥和不同程度水腫，目前原發性NS的發病機制并不十分清楚[6-7]，可喜的是二代基因測序的推廣，基因檢測目前進展迅速，有望揭示NS的發病機制。目前研究大多表明，NS是由免疫機制介導的腎小球性疾病，體液免疫及細胞免疫都參與了NS病程的發生和發展。目前治療小兒NS的一線藥物，仍然是糖皮質激素，大多數兒童口服糖皮質激素治療能緩解臨床癥狀，主要遵循“始量要足，減量要慢，維持時間要長”的用藥原則，在臨床中取得了良好的療效[8-9]。然而，在治療過程中也出現不少問題，比如對激素不敏感，頻繁復發或激素依賴等，很多患兒停藥后病情反復。另外長期服用激素，副作用反應明顯，包括感染、煩躁、痤瘡、失眠及胃腸不適等，抑制小兒生長發育，這些副作用使糖皮質激素的治療效果大打折扣，更是給患者增添了痛苦和負擔，故急需探索和尋找新的治療手段和方法用以減少激素的副作用，而中醫藥在對抗激素副作用方面療效顯著，能彌補糖皮質激素的不足，值得深入研究。

NS中醫歸屬“水腫病”“尿濁病”等范疇，病因病機復雜，治療棘手。對于NS兒童來說，因其久病正氣虛弱，或先天稟賦的不足，外邪侵入而導致肺、脾、腎三臟受損，三臟虛弱導致機體運化及氣化功能失常，腎臟封藏失守，精微物質的外泄，津液代謝的失常，水液的停滯而致尿濁和水腫。此外，小兒NS以正氣虧虛為本，邪實蘊結為標，關系著臟腑的氣血陰陽，屬于本虛標實、虛實夾雜之證，小兒NS發病與外感、水濕、濕熱及瘀血等有密切的關系，治療上應標本兼顧辨證施治[10-11]。

故我們從“虛、熱、瘀”角度辨證論治，急性期以標實為主，緩解期以正虛為要，瘀血貫穿疾病的始終，病情的發生發展變化及轉歸與虛、瘀、熱三者密切相關。臨床實踐中翟文生教授應用益氣化瘀清熱的方法治療小兒NS達30余年，總結出益氣化瘀清熱方(黃芪、黨參、黃芩、蒲公英、丹參、水蛭)，療效確切。該方以益氣為主，化瘀與清熱并用，扶正與祛邪兼顧，使正復邪去，腎病自愈。方中以益氣健脾之黃芪、黨參為君藥，顧護正氣；蒲公英、黃芩為臣藥，清熱利濕；針對貫穿疾病始終的瘀血佐以水蛭、丹參活血化瘀，對證治療取得較好的臨床療效。

本研究中，益氣化瘀清熱方2周內療效優于對照組(P<0.05)，治療4周時兩組患NS患兒均達到完全緩解，療效無顯著差異，故益氣化瘀清熱方可以縮短小兒NS病情緩解的時間。全程36周觀察，觀察組的復發率明顯低于對照組(P<0.05)，患兒感染頻次觀察組比對照組明顯減少，兩組對比有顯著統計學差異(P<0.05)，故益氣化瘀清熱方能夠降低反復感染次數，減少NS患兒復發的機會，我們大膽推測益氣化瘀清熱方可以改善NS患兒的機體免疫力，與近年我們的研究結果一致[11-14]。益氣化瘀清熱方在減少激素副作用方面效果突出，對于汗出方面，兩組NS患兒治療2周、4周與治療前比較差異均無統計學意義(P>0.05)，治療8周及之后和治療前的比較均有顯著性統計學差異(P<0.05)，闡示益氣化瘀清熱方有減輕激素引起多汗的副作用，時間上在8周以后起效。益氣化瘀清熱方能減輕糖皮質激素引起情緒煩躁的作用，亦在治療8周以后起效。糖皮質激素的副作用水牛背和滿月臉方面，兩組無顯著差異，故而提示益氣化瘀清熱方對激素引起的水牛背及滿月臉無明顯的拮抗作用。

綜上所述，益氣化瘀清熱方具有縮短小兒NS緩解時間，提高機體免疫，降低感染次數，對抗糖皮質激素引起的多汗和煩躁，但其對激素引起的水牛背和滿月臉無明顯拮抗作用。