假性甲狀旁腺功能減退癥1例

楊夢錄 王翠翠 孫維梅 李建廠

濱州醫學院附屬醫院兒科 山東 濱州 256603

假性甲狀旁腺功能減退癥(pseudohypoparathyroidism，PHP)是一種具有甲狀旁腺功能減退癥的癥狀和特征性體征的遺傳性疾病。自腺體至靶組織細胞之間任何環節的缺陷均可以引起甲狀旁腺功能減退，是一種少見的家族性疾病，典型患者有獨特的骨骼缺陷和發育缺陷。主要表現為Albright遺傳性骨營養不良癥(AHO)，即身材矮小、體胖、圓臉、頸短、盾狀胸；短指、畸形趾；橈骨彎曲，軟組織鈣化或骨化較多見。患者臨床表現為低鈣性搐搦，實驗室異常為血甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)抵抗，即低血鈣、高血磷、血PTH升高。本文對我院兒科收治的1例PHP患兒的臨床特點及基因突變進行分析。

1 臨床資料

患兒，女，8歲，因“反復抽搐發作5年，發熱3 d”于2019年8月6日入院。

患兒約5年前無明顯誘因出現抽搐，表現為意識喪失、四肢強直-陣攣、頸后仰、雙眼凝視、口吐泡沫、口周發紺，持續時間2～3 min。于2014年7月14日至16日因“反復抽搐9 h”至我院住院治療，查電解質示血鈣為1.40 mmol/L(2.1～2.9 mmol/L)，立即復查血鈣為1.27 mmol/L(2.1～2.9 mmol/L)，1,25-雙羥維生素D為26.41 ng/mL(20～32 ng/mL)，給予葡萄糖酸鈣靜點治療，后因“吸氣性呼吸困難、意識不清、煩躁不安”轉至重癥醫學科，給予吸氧、抗感染、補充鈣劑、止痙等治療，患兒情況好轉，復查血鈣為1.63 mmol/L(2.1～2.9 mmol/L)，家屬拒絕繼續治療、完善相關檢查，自動出院。出院后仍有間斷抽搐發作，表現同前，每次抽搐時間2～5 min不等，一直未再行其他診治。

近3 d出現發熱，抽搐較前發作頻繁，約5次/日，表現同前。2 d前出現咳嗽。既往無重大疾病史，無食物、藥物過敏史?；純合档?胎第1產(G2P1)，足月剖宮產娩出，出生時有窒息缺氧史。患兒3個月抬頭，12個月會坐，2.5歲說話，7歲會走，蹣跚步態，左腳跟不能著地，只能走平路?，F未上學，智力水平明顯低于同齡兒，身高增長也落后于同齡兒。父母體健，非近親結婚，患兒外祖父及曾外祖母有抽搐病史，具體不詳。入院體檢，身高94.5 cm，標準差比值法(standard deviation score，SDS)值-6.30，體質量22.5 kg，體質量指數(body mass index，BMI)：25.16，發育落后，表情淡漠。牙釉質發育不良，牙齒排列不齊。雙肺呼吸音粗，未聞及干、濕性啰音。心律齊，心音低鈍，未聞及雜音。手指粗短，雙手第3、4指不能并攏，見圖1。足趾粗短，見圖2。肢體活動受限，兩肘關節有變形，均不能伸直(最大角度約為150°)，“O”型腿。

圖1 患兒雙手照片

圖2 患兒左足照片

輔助檢查：血常規、大小便常規、肝功及腎功基本正常；肌酸激酶為1 029.2 U/L(25～200 U/L)，肌酸激酶同工酶為27.5 U/L(≤19 U/L)；血鈣為1.44 mmol/L(2.2～2.7 mmol/L)，血磷為2.55 mmol/L(0.85～1.51 mmol/L)，血鎂、血鉀、血鈉正常；性激素七項基本正常；25-羥維生素D為112.20 ng/mL(30～100 ng/mL)；促甲狀腺激素(TSH)為6.720 mIU/L(0.28～4.3 mIU/L)，三碘甲狀腺原氨酸(T3)為3.44 pmol/L(3.8～8.6 pmol/L)，甲狀腺素(T4)為13.41 pmol/L(13.9～22.1 pmol/L)；PTH為 74.90 pmol/L(1.6～6.9 pmol/L)；胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)為9.75 ng/mL(60～350 ng/mL)。左手正位X片示：左手諸掌指骨粗短，骺線顯示不清，部分骨骺彎曲、變形，見圖3。雙足正位X片示雙足諸骨密度減低，骺線略模糊，部分骨形態不規則，見圖4。雙髖及雙膝關節正位X片示雙股骨遠端、脛骨近段骨骺及干骺端形態欠規則，密度欠均勻，骺線模糊；雙膝關節密度減低；雙側股骨干增粗并較短，股骨頭增大，股骨頸增粗，沈通氏線欠連續；骨盆諸骨密度減低，見圖5。脊柱X片示胸腰段序列如常，生理彎曲變直，椎體骨質密度略減低，各椎間隙尚均勻，見圖6。顱腦磁共振示顱骨板障增厚，見圖7。

圖3 患兒左手正位X片

治療：入院后給予靜脈補充葡萄糖酸鈣，口服迪巧治療，1 d后復查血鈣1.57 mmol/L、血磷2.12 mmol/L；繼續靜脈補充鈣劑，維生素D治療，入院第3天再抽搐1次，表現同前，后未再抽搐。住院6 d后患兒出院，出院前復查血鈣1.51 mmol/L、血磷2.83 mmol/L，囑出院后繼續口服迪巧0.3 g tid，鈣鋅口服液1支 bid，骨化三醇軟膠囊0.25 μg qd及優甲樂12.5 μg qd治療，定期復查。

a.左足正位；b.右足正位。

圖5 患兒雙髖及雙膝關節正位X片

圖6 患兒脊柱X片

圖7 患兒顱腦磁共振圖像

隨訪：隨訪10個月，2019年8月26日復查TSH為16.090 mIU/L，T3為5.32 pmol/L，T4為11.83 pmol/L，PTH為53.42 pmol/L，血鈣為2.13 mmol/L，血磷為2.29 mmol/L，25-羥維生素D為27.74 ng/mL；2019年10月13日復查TSH為11.580 mIU/L，T3為5.82 pmol/L，T414.01 pmol/L，PTH為68.23 pmol/L，血鈣為2.18 mmol/L，血磷為2.30 mmol/L，后患兒未再復查血，未再出現抽搐。

2 基因檢測

住院期間患兒家屬同意行假性甲狀旁腺機能減退綜合征GNAS基因測序，采集患兒外周血，外送金域臨床檢測中心進行基因檢測，采用一代測序方法，對GNAS基因的編碼區進行直接測序，與參考序列NG_016194.1、NM_001077488.2進行比較，從而發現可能存在的基因突變。所檢測到的基因變異見表1，所檢測到的基因變異的解釋：該突變為框內缺失突變(預計會使所編碼蛋白質從第157位Glu發生缺失，但不會引起移碼)。

表1 患兒GNAS基因測序檢驗結果

3 討論

PTH抵抗是PHP的主要致病原理，根據注射PTH后尿液中cAMP是否升高，分為Ⅰ型(不升高)和Ⅱ型(升高)[1]。其中Ⅰ型又分為3型，Ⅰa型與編碼GSα的GNAS 基因外顯子突變有關，目前發現1-13號外顯子都有可能發生突變[2-3]，GSα活性降低，主要表現為AHO畸形、機體發育障礙及PTH抵抗，常伴有智力發育遲緩等，部分患兒可合并多種激素抵抗，最常見的是甲狀腺功能減退。Ⅰb 型與GNAS啟動子的甲基化有關，一般無AHO畸形及多種激素抵抗，主要特征是腎臟對PTH的抵抗。Ⅰc型分子機制不詳[4-6]，常有與Ⅰa型類似的AHO畸形和對多種激素抵抗的表現，但GSα活性正常，可能為Ⅰa型的變異[1,7]。但是在Mantovani等人[8]的研究中，對40例具有AHO畸形、從臨床表現上診斷為PHPⅠa型的患者行基因檢測發現，其中24例均無GNAS1基因1-13號外顯子的突變，而是具有PHPⅠb型患者特有的GNAS1基因DMR區域的甲基化異常。

根據患者特殊的AHO體貌，結合低鈣血癥、高磷血癥和過高的PTH水平即可診斷PHP[1]，GNAS基因檢測是診斷PHP的金標準[9]。

GNAS基因外顯子發生突變是PHPⅠa型的主要發病機制，GNAS基因定位于20q13.3，包含13個外顯子，是一個復雜的印跡表達基因，編碼多種基因產物，GSα是其編碼的最主要產物，該基因的變異類型多不一致，包括錯義突變、無意突變、缺失突變，和新發現的插入突變、復雜突變、剪切位點突變[2-3]，其中位于第7外顯子的4bp的缺失(c.565-568delGAcT)是一個熱點突變，在所報道的突變中大概約占17.4%[10]。正常情況下，甲狀旁腺分泌的PTH與靶器官細胞上的受體結合，激活與受體耦聯的鳥苷酸結合蛋白，即G蛋白，進一步激活腺苷酸環化酶(AC)，AC在鎂離子的幫助下，將ATP轉化為cAMP，cAMP作為第二信使進一步激活蛋白激酶A(PKA)，導致蛋白磷酸化，產生生物學效應[11]。目前的研究顯示，PHP患者中，GNAS基因突變導致了PTH的受體蛋白(GSα蛋白)活性下降，使cAMP-蛋白激酶通路受阻，當PTH刺激靶細胞時，不能產生相應的生理效應，并且由于代償，甲狀旁腺增生肥大，PTH合成與分泌增加[12-13]。該患兒染色體突變位置為20q13.3，經基因檢測其GNAS基因6號外顯子有一缺失突變，與其他突變不同，該突變導致1個氨基酸的完整缺失，并未引起移碼突變， Long DN等人[14]的研究中曾提及該突變：ex.6: c.469_471(E157del)，與該患兒所鑒定的突變為同一密碼子，引起了同一氨基酸的缺失，即編碼Gsα的第157位谷氨酸的缺失，從而導致了疾病的發生。

綜上所述，本例報道鑒定了1個導致PHP的基因突變，即ex.6: c.470_472(E157del)。