槐杞黃顆粒輔助治療兒童原發性激素敏感型腎病綜合征的療效

陸瑋 王麗娜 郝志宏 張又祥 于力

廣州市第一人民醫院兒科 510180

原發性腎病綜合征（PNS）是較為常見的兒童腎小球疾病，占我國泌尿系統疾病住院患兒的20%，發病年齡多為學齡前兒童［1］。因腎小球濾過膜對血漿蛋白的通透性增高，臨床以低白蛋白血癥、大量蛋白尿、高脂血癥、明顯水腫為主要表現［2］。口服糖皮質激素在治療兒童PNS的同時，也有發生感染、消化道潰瘍、骨質疏松、血脂異常、糖代謝紊亂等并發癥可能。近年研究發現，中西醫結合治療兒童PNS，在提高藥物療效、降低不良反應、調節免疫等方面有重要作用［3］，其中，槐杞黃顆粒具有改善尿蛋白、增強免疫力、抗炎、抗過敏等作用［4］，機制有待進一步探索。本研究通過分析槐杞黃顆粒輔助治療兒童PNS療效及對免疫球蛋白（Ig）的影響，為提高PNS患兒生存質量及中西醫結合治療PNS提供臨床依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年1月至2020年8月于廣州市第一人民醫院兒科確診為原發性激素敏感型腎病綜合征（SSNS）患兒為研究對象，符合納入及排除標準有63例患兒，其中3例患兒因失訪而剔除，最終入組60例，按照治療方法分為對照組28例及觀察組32例。隨訪時間范圍為6～12個月。本研究患兒監護人已簽署知情同意書。納入標準：（1）年齡范圍為1～14歲；（2）符合中華醫學會兒科學分會腎臟學組制定的原發性SSNS診斷標準［5］；（3）均為腎病綜合征初發初治患兒；（4）SSNS，即以潑尼松足量［2 mg/（kg·d）或60 mg/（m2·d）］治療≤4周尿蛋白轉陰性；（5）確診6個月未使用免疫抑制劑和免疫調節劑。排除標準：（1）先天性、遺傳性腎病綜合征；（2）狼瘡性腎病、紫癜性腎病、IgA腎病、乙肝相關性腎炎等繼發性腎病；（3）難治性腎病綜合征；（4）治療過程中使用二線和三線免疫抑制劑。尿蛋白陰性標準：尿蛋白/肌酐（mg/mg）＜0.2或24 h尿蛋白定量（TP-24 h）＜4 mg/（m2·h）。PNS復發：連續3 d尿蛋白定量≥50 mg/（kg·d）或晨尿蛋白/肌酐（mg/mg）≥2.0或晨尿常規蛋白（+++～++++）或晨尿微量白蛋白正常的標準［5-6］。

本研究經廣州市第一人民醫院醫學倫理委員會批準（K-2021-079-01）。

1.2 方法 所有患兒根據《兒童激素敏感、復發/依賴腎病綜合征診治循證指南（2016）》給予糖皮質激素治療。（1）誘導緩解階段：足量潑尼松（按標準身高的體質量計算）2 mg/（kg·d）或60 mg/（m2·d），最大劑量60 mg/d，先分次口服，尿蛋白轉陰后改為晨頓服，療程4～6周。（2）鞏固維持階段：潑尼松2 mg/kg，最大劑量60 mg/d，隔日晨頓服，維持4～6周，以后根據情況每2～4周減量1次，直至停藥，總療程9～12個月。一般治療包括調整飲食結構、抗凝、利尿、護胃、補鈣等。對照組給予醋酸潑尼松龍片，觀察組在對照組治療的基礎上給予槐杞黃顆粒（啟東蓋天力藥業有限公司，規格10g/袋，國藥準字B20020074）。用法：1～3歲為5 g/次，4～12歲為10 g/次，均1日2次。

1.3 觀察指標 記錄兩組感染率、感染次數及腎病復發率、復發次數，糖皮質激素開始用量、治療6個月時用量和截止至2021年2月28日時停藥情況；為研究藥物是否對肝腎功能造成影響，記錄治療前后血清肌酐（CREA）和丙氨酸氨基轉移酶（ALT）；為記錄腎病活動情況，記錄血清白蛋白（Alb）、總膽固醇（TC）、TP-24 h；為探索藥物對Ig的影響，記錄治療前、治療3個月和6個月時IgA、IgG、IgM、IgE水平。

1.4 統計學方法 用統計學軟件SPSS 21.0進行數據分析，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，兩樣本比較行Mann-WhitneyU檢驗。分別對兩組的感染次數與腎病復發次數繪制散點圖，感染與復發次數間相關性用Pearson直線相關性分析，列出其相關系數r，r的絕對值越接近1，其相關性越強。計數資料采用例（%）表示，組間比較行χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義，α＝0.05為檢驗水準。

2 結 果

2.1 一般資料比較 對照組男17例，女11例，發病年齡（5.03±2.75）歲，體質量（19.66±9.13）kg；觀察組男25例，女7例，發病年齡（5.79±2.77）歲，體質量（19.59±5.54）kg。兩組患兒性別、發病年齡、體質量比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），具有可比性。

2.2 治療6個月內感染和復發情況比較 觀察組感染率53.13%（17/32）和腎病復發率25.00%（8/32），均較對照組感染率89.29%（25/28）和復發率57.14%（16/28）低，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。觀察組感染次數［1.0（0.0，2.0）次］和復發次數［1.0（0.0，1.0）次］較對照組感染次數［3.0（2.0，3.0）次］和復發次數［2.0（1.0，2.5）次］低，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。分別對兩組的感染次數與腎病復發次數關系進行相關性分析，發現感染次數與復發次數呈正相關（對照組：r＝0.754 2，P＜0.001，觀 察 組：r＝0.739 2，P＜0.001），即復發次數隨感染次數的增多而增多。見表1、2及圖1。

表1 兩組原發性激素敏感型腎病綜合征患兒感染與復發率比較[例（%）]

表2 兩組原發性激素敏感型腎病綜合征患兒感染與復發次數比較[次，M（P25，P75）]

圖1 原發性激素敏感型腎病綜合征患兒感染次數與腎病復發次數的相關性分析

2.3 糖皮質激素使用比較 兩組患兒糖皮質激素開始用量比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療6個月時，觀察組糖皮質激素用量低于對照組，差異有 統 計 學 意 義（P＜0.05）。截 止 至2021年2月28日，觀察組停藥率34.38%（11/32）較對照組25.00%（7/28）稍高，但差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 治療前、治療6個月TC、Alb、TP-24 h、CREA、ALT比較 治療前，兩組患兒TC、Alb、TP-24 h比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療6個月，觀察組Alb高于對照組，TC、TP-24 h均低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。兩組治療前后CREA、ALT均正常。見表4。

2.5 藥物不良反應 兩組治療前后CREA、ALT均正常。觀察組有2例患兒服用槐杞黃顆粒期間出現惡心及輕微腹瀉，但未出現過敏、肝腎功能損害、骨髓抑制等嚴重不良反應。

2.6 治療前、治療后3個月和6個月Ig比較 應用糖皮質激素聯合槐杞黃顆粒治療，觀察組IgA和IgG水平在治療后3個月及6個月均較對照組升高，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；兩組IgE隨著治療時間延長，均有不同程度下降，但兩組比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；兩組IgM在治療前后比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表5。

表3 兩組原發性激素敏感型腎病綜合征患兒糖皮質激素使用情況比較

表4 兩組原發性激素敏感型腎病綜合征患兒治療前后生化檢驗指標比較[M（P25，P75）]

3 討 論

迄今為止，研究發現兒童PNS發病機制與細胞免疫和體液免疫功能紊亂相關，發病期間免疫球蛋白IgA、IgG、IgE都有不同程度的升高或下降［7］。糖皮質激素依舊是治療的一線藥物。我國一項多中心調查數據顯示，77.6%～91.0%的PNS患兒初治時對糖皮質激素敏感，92.4%患兒尿蛋白在4周內轉陰，但此病的復發率可高達80.0%～90.0%［1］。大劑量、長療程的糖皮質激素治療可加重原發疾病所致的IgG下降，使患兒更易發生感染，感染可進一步誘發免疫功能紊亂，造成腎病復發，由此形成惡性循環。如何在治療PNS同時降低感染風險和疾病復發率，并提高患兒生活質量仍是一個難題。

近年來，中西醫結合治療PNS已成為熱點，但因缺乏公認的中醫藥治療兒童PNS臨床指南、高質量的臨床研究質量較少、患兒依從性較低等原因而未廣泛使用在兒童PNS的治療中。本研究涉及中藥制劑槐杞黃顆粒，實則是一種真菌類新藥。其主要成分為槐耳清膏、枸杞子、黃精，輔料中有蔗糖，沖服味甜，幼兒及學齡前兒童尚可接受。研究發現，槐耳清膏中的槐耳多糖蛋白是一種活性很高的生物反應調節劑，能在免疫反應多個環節發揮作用，如激活巨噬細胞、中性粒細胞、自然殺傷（NK）細胞等免疫細胞，調整Th1/Th2細胞比例，提高機體細胞免疫和體液免疫［4］。黃精同樣具有抗炎和調節免疫力作用［8］，枸杞子主要成分枸杞多糖通過可增強吞噬細胞和補體的活性來調節機體免疫，同時還具清除氧自由基的抗氧化作用［9］，3種成分相輔相成，其免疫調節作用是治療體質虛弱PNS患兒的依據。

表5 兩組原發性激素敏感型腎病綜合征患兒治療前后Ig比較[M（P25，P75）]

國內多項研究顯示，槐杞黃顆粒已應用到紫癜性腎炎、IgA腎病、兒童PNS等腎臟疾病中［10-12］，證實槐杞黃顆粒可調節免疫、改善這些腎臟疾病預后。劉光磊和郭洲［13］研究發現，槐杞黃顆粒可明顯降低感染發生率，并使治療1個月后糖皮質激素用量顯著獲得減少。一項前瞻性隨機對照研究發現，槐杞黃顆粒能縮短尿蛋白轉陰時間［14］。另外，一項阿霉素致大鼠腎病的動物實驗研究發現，槐杞黃顆粒通過穩定大鼠腎小球足細胞標志蛋白nephrin和podocin表達來維持腎小球基底膜結構正常，最終減輕蛋白尿［15］，證明槐杞黃顆粒可能有直接減少尿蛋白的作用。本研究發現，應用槐杞黃顆粒治療可使原發性SSNS患兒感染率下降約1/3，效果顯著，提示槐杞黃顆粒能改善原發性SSNS患兒的易感染性。筆者研究發現，兩組患兒感染次數與腎病復發次數呈正相關，且腎病復發次數隨著感染次數的增多而增加，而槐杞黃顆粒能夠顯著減少患兒感染次數及腎病復發次數，推測槐杞黃顆粒可能通過降低患兒感染次數而一定程度上減少患兒腎病復發次數，使患兒維持緩解。另外，治療6個月時觀察組TP-24 h、TC均較對照組低，Alb較對照組高，提示槐杞黃顆粒可能具有減少尿蛋白，從而提高Alb作用，本結果與文獻研究一致［13-16］。但槐杞黃顆粒是否直接減少TC、影響脂質代謝，有待進一步研究。

根據目前指南［5］中糖皮質激素治療方案，PNS維持緩解有利于糖皮質激素逐步減量，乃至停藥。本研究中，觀察組在槐杞黃顆粒治療期間，腎病復發率小于對照組的一半，且治療6個月時糖皮質激素用量較對照組減少，提示槐杞黃顆粒還可能通過其他途徑使PNS維持緩解。研究不同時期PNS患兒細胞免疫和體液免疫指標變化可能是改善PNS預后的突破點。國內外研究發現，在PNS急性期免疫球蛋白IgG明顯降低，緩解期IgG升高，低IgG可能與尿中丟失及B細胞功能紊亂相關［7，17］。本研究中隨著槐杞黃顆粒治療時間延長，觀察組患兒血IgG水平逐漸升高，且高于對照組，本研究與前人研究結果一致。一些研究報道PNS患兒IgA、IgM水平升高或降低或影響不大，這可能與腎小球濾過膜損傷程度且IgA、IgM分子量較大不易通過濾過膜相關［7，12，17］。本研究中槐杞黃顆粒治療后，觀察組IgA水平穩定升高，與對照組比較差異有統計學意義（P＜0.05）；而兩組各時期IgM比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；推測槐杞黃顆粒能穩定血中IgA水平發揮免疫調節作用，但仍需要多中心大樣本的臨床研究進一步證實。國內有研究發現，槐杞黃顆粒可調整Th1/Th2細胞比例，穩定肥大細胞細胞膜，從而減少IgE的生成和釋放［18］。本研究數據發現，槐杞黃顆粒治療后，觀察組IgE水平逐步下降，但兩組數據比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；本結果與前人研究不一致，這可能與本研究樣本量較小有關。

總之，本項回顧性研究結果顯示，在統一規范糖皮質激素治療的前提下，槐杞黃顆粒能有效減少原發性SSNS患兒感染次數和感染率；同時可能有協助減輕蛋白尿、降低TC的功效；還可能通過降低患兒感染次數及升高IgG、IgA水平來調節體液免疫，使疾病維持緩解，從而有利于糖皮質激素逐步減量并提高患兒生存質量，為槐杞黃顆粒輔助治療PNS提供臨床依據。

利益沖突：作者已申明文章無相關利益沖突。