索磷布韋/維帕他韋治療慢性丙型肝炎患者的臨床療效及安全性分析

曹欣 馮倩嫦 余衛華 陳燕清

廣州醫科大學附屬市八醫院 510060

不同性別、年齡、種族人群均對丙型肝炎病毒（HCV）易感，據世界衛生組織（WHO）估計，2015年全球7 100萬人有慢性丙型肝炎（CHC）感染，39.9萬人死于HCV感染引起的肝硬化或肝細胞癌［1］。我國在全球范圍內屬HCV低流行地區，感染者約為0.43%，有將近1 000萬的慢性感染者尚需治療。HCV目前可至少分為6個基因型及多個亞型，國內主要以1b型為主，但中國南部以基因3型和6型占比高，20%～30%的CHC患者10～20年后可能演變為肝硬化、肝衰竭或肝細胞癌［2-3］。既往CHC治療多給予聚乙二醇干擾素-α聯合利巴韋林方案（PR方案），但此方案不良反應多、禁忌證不少、患者耐受性欠佳，導致約30%的患者未接受過PR方案治療［4］，且使用標準PR方案，實現持續病毒學應答（SVR）成功率在44%～70%，臨床療效不甚滿意。近幾年，直接抗病毒藥物（DAA）時代來臨，讓越來越多的CHC患者獲得SVR，臨床結局明顯好轉。目前國際上獲批的DAAs大部分已經在我國獲批準，已基本取代PR方案，成為推薦方案［5-7］，但部分藥物卻受限于基因分型、有無肝硬化等基礎，其后出現了泛基因型方案。索磷布韋/維帕他韋（SOF/VEL）抗病毒作用強，存在較高耐藥屏障，體外研究顯示可高效抑制基因1～6型HCV RNA復制。本研究對1～6基因型的初治或復發CHC使用SOF/VEL，部分聯合利巴韋林，對短期療效進行回顧性分析，現將結果分析報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取廣州醫科大學附屬市八醫院2019年1月至2020年6月就診 的55例CHC患者 為 研 究對象，采用回顧性研究方法，回顧性總結分析使用SOF/VEL或聯用利巴韋林的臨床療效及安全性分析。所有患者均符合中華醫學會肝病學會及感染病學分會《丙型肝炎防治指南（2019年版）》的診斷標準。（1）抗-HCV和HCV RNA陽性6個月以上；（2）年齡≥18歲；（3）初治：之前未使用PR方案或其他DAA治療，經治：曾使用PR方案或其他DAA治療后復發；（4）患者及家屬知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者均口服SOF/VEL（Gilead Sciences Ireland UC，批號20SXG00PD，每片含SOF 400 mg/VEL 100 mg）1片/d，療程12周，均完成了預定的治療；部分聯用利巴韋林（廣東華南制藥有限公司，批號191101），＜75 kg者1 000 mg/d，≥75 kg者1 200 mg/d，療程12周。

1.3 觀察指標 觀察治療前、治療4周、治療12周血常規、血清肌酐（Scr）、肝功能［總膽紅素（TBil）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）］、HCV RNA定量、HCV基因型、乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）、HIV抗體，彩超或CT或MRI，治療前及治療12周的肝臟瞬時彈性硬度，合并疾病以及合并用藥情況。計算治療前及治療12周的肝纖維化指數4（FIB-4）＝年齡（歲）×AST（U/L）/［血小板計數（×109/。

1.4 檢測方法 使用美國羅氏公司COBAS的全自動病毒載量儀，并采用熒光探針法檢測血清HCV RNA載量（美國羅氏公司試劑盒），檢測值下限為15 IU/ml。采用基因芯片法檢測HCV基因分型（雅培公司）；肝臟瞬時彈性硬度檢測（FibroScan，法國Echosens公司）。

1.5 臨床療效 依據《丙型肝炎防治指南》評估臨床療效。快速病毒學應答（RVR）：治療4周時，血清HCV RNA定量＜1×103IU/ml或下降≥2 log10 IU/ml；治療結束時病毒學應答（ETVR）：抗病毒治療結束時，血清HCV RNA低于檢測下限。SVR：抗病毒治療結束后隨訪12周時，血清HCV RNA低于檢測下限。

1.6 統計學處理 采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析，符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，使用方差分析進行組間比較，計數資料采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般情況55例患者中，男40例，女15例；年齡范圍為27～68歲，年齡（49.6±3.2）歲。主要為1b型17例，3a型18例，6a型12例，另有2a型3例，3b型5例。14例有肝硬化病史：3例失代償期肝硬化，11例代償期肝硬化。初治患者53例，經治患者2例（1例曾服用艾爾巴韋格拉瑞韋片，1例曾PR方案）。合并其他慢性疾病：7例慢性乙型肝炎感染，4例高脂血癥、脂肪肝，4例糖尿病，1例高血壓，2例原發性肝癌。所以患者均完成12周SOF/VEL治療，其中18例聯合利巴韋林（9例肝硬化，2例經治，7例HCV：3例3a型、2例3b型、2例6a型），37例單用SOF/VEL治療。

2.2 臨床療效55例患者中，共有47例（85.5%）達到RVR；至治療12周55例（100.0%）達到ETVR，包括2例DAAs經治患者；53例（96.4%）達到SVR 12周，其中2例復發（1例代償期肝硬化，1例失代償期肝硬化，均未聯用利巴韋林）。治療4周：有8例（14.5%）HCV RNA水平仍高于檢測值下限，其中1b型3例（2例為肝硬化），2a型1例（肝硬化），3a型3例，6a型1例；16例肝功能恢復正常，6例仍異常；治療12周：2例肝功能仍異常（1例肝硬化、1例脂肪肝）。治療4周及治療12周的TBil、Scr、白細胞（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）與治療前比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）；ALT、AST與治療前比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表1。了解肝纖維化變化情況，分析患者治療前與治療12周的FIB-4、肝臟瞬時彈性成像水平，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表1 55例慢性丙型肝炎患者各時間點的檢測指標比較（±s）

表1 55例慢性丙型肝炎患者各時間點的檢測指標比較（±s）

注：TBil為總膽紅素，ALT為谷丙轉氨酶，AST為谷草轉氨酶，Scr為血清肌酐，WBC為白細胞，Hb為血紅蛋白，PLT為血小板

時間治療前治療4周治療12周F值P值TBil（μmol/L）30.89±3.86 28.76±1.54 27.99±4.76 4.675 0.253 ALT（U/L）72.19±48.34 30.13±19.66 22.80±3.52 31.025＜0.001 AST（U/L）62.07±33.31 26.19±17.53 17.45±2.24 31.083＜0.001 Scr（μmol/L）71.16±25.12 69.08±12.34 69.13±15.45 0.074 0.843 WBC（×109/L）6.86±0.14 6.74±0.46 6.68±0.53 0.081 0.856 Hb（g/L）135.14±4.26 133.24±3.87 130.16±3.75 0.821 0.625 PLT（×109/L）195.39±38.74 211.67±16.86 211.47±15.93 0.342 0.853

表2 55例慢性丙型肝炎患者治療前、治療12周的FIB-4及肝硬度比較（±s）

表2 55例慢性丙型肝炎患者治療前、治療12周的FIB-4及肝硬度比較（±s）

注：FIB-4為肝纖維化指數4

時間治療前治療12周F值P值FIB-4 1.85±1.54 1.41±1.03 4.820 0.003肝硬度（kPa）14.76±8.58 9.16±7.12 6.930＜0.001

2.3 不良反應 患者均沒有發生因不良事件終止治療的患者，沒有發生嚴重不良反應。治療期間的不良反應包括頭暈、乏力、轉氨酶升高，1例因轉氨酶升高調整治療方案（停藥護肝2周繼續完成療程）；7例患者合并慢性乙型肝炎感染，其中1例長期服用恩替卡韋，7例治療前、治療12周檢測HBV DNA均低于檢測范圍。

3 討 論

近幾年，國家重視DAAs的衛生經濟學研究，已采取相應措施大幅降低價格，提高治療可普及性，目前首先推薦無干擾素的泛基因型方案，治愈率都是非常可觀的［8-9］。

本組患者全療程DAAs后，可以顯著改善肝功能，減輕肝臟炎癥活動；FIB-4、肝臟瞬時彈性成像水平得到明顯改善，提示可以逆轉肝纖維化，期望對長期預后有改善。另有報道指出，SOF/VEL治療成人的HCV感染者（基因1～6型）具有良好的療效，SVR能達到95%～98%［10-12］，與本報道結果相符；南部地區基因3型高達70%，基因3型對其他DAAs耐藥率偏高，但SOF/VEL治療基因3a、3b型有效率高。有報道指出，達到SVR的患者肝臟彈性檢測值平均下降7.0 kPa［4］，與本研究結果相符，獲得一定程度肝纖維化的逆轉，改善肝臟儲備功能，可降低門靜脈高壓［13-16］。相比PR方案，出現不良事件的概率低，患者可耐受藥物的不良反應，其安全性好［17］。本研究有1例出現治療中轉氨酶繼續升高，建議DAAs治療前評估肝功能情況，待肝細胞炎癥活動減輕后再治療。目前觀點，除了基因3型代償期肝硬化或者3b型、失代償期肝硬化、DAAs治療失敗等少數特殊人群以外，可以單用SOF/VEL，建議可不需要聯合利巴韋林治療，本組2例肝硬化患者未達到SVR 12周，均未聯用利巴韋林，何種情況需聯用利巴韋林，尚需更多數據分析。因此，泛基因型方案的應用可減少治療前和治療中的監測，更加適合于基層醫院對慢性HCV感染者實施治療和管理。CHC患者中，接受DAAs治療患者中HBV再激活引起肝炎發生率為0.2%～33.2%。因此，DAAs治療期間和治療后，密切監測HBV DNA水平，若HBV DNA水平升高，應加用核苷（酸）類似物抗HBV治療［18-19］。對獲得SVR的CHC患者，仍需定期長期規范隨訪管理，特別是代償期肝硬化患者，仍需繼續抗肝纖維化治療。

綜上所述，SOF/VEL的臨床意義值得充分肯定。但此次研究仍存在一定不足，如停藥12周觀察時間較短，為早期臨床觀察的結論，對肝硬化及肝細胞癌發生風險評估時間較短，DAAs治療代償期或失代償期肝硬化的長期獲益有待長期規范隨訪研究；其他基礎疾病合并用藥的監測評估等病例數量偏少，因此，需要繼續擴大樣本量，進行多中心的長期臨床觀察研究是非常必要的。

利益沖突：作者已申明文章無相關利益沖突。