臨床藥師參與腎移植術后妊娠患者的藥物治療實踐探討*

李 聰，周玉濤，劉慧敏，李春雷，瞿叢新

（湖北醫藥學院附屬國藥東風總醫院，湖北 十堰 442008）

慢性腎衰竭患者腎移植成功后，生殖系統功能可隨移植腎功能的改善逐漸恢復正常。隨著他克莫司、環孢素等新型免疫抑制劑臨床應用的增加，受者妊娠成功的報道也在增加。但腎移植術后妊娠屬高危妊娠，移植腎損害、妊娠期高血壓、蛋白尿及子癇、妊娠期糖尿病、感染、分娩低體質量兒的風險均增加[1－4]，為保護孕婦及其移植物健康存活，需重點關注妊娠前后免疫抑制劑的選擇、藥物轉換時機、使用劑量及療程等問題。我院臨床藥師參與1 例腎移植術后妊娠期患者免疫抑制劑藥學監護，重點以免疫抑制劑的選擇、血藥濃度監測、藥物相互作用為切入點，參與制訂個體化用藥方案，同時查閱國內外文獻，探討該類患者用藥注意事項等，旨在提高用藥安全性與有效性，延長移植物健康存活時間，減少對母親、胎兒的不良影響。現報道如下。

1 病例資料

患者，女，30 歲，體質量指數17.9 kg／m2。于5 年前行“親屬活體腎移植術”，術后規律服用他克莫司膠囊、嗎替麥考酚酯膠囊、潑尼松片維持免疫治療，恢復良好，出院，腎功能檢查示血肌酐（SCr）正常。5 個月前因發現妊娠，停用嗎替麥考酚酯。1 個月前自覺乏力，腎功能檢查SCr 139 μmol／L，血紅蛋白（Hb）80 g／L，1 周前復查SCr 252 μmol／L。專科檢查無特殊不適，無食物、藥物過敏史。以“腎移植術后，妊娠并貧血”收治入院。

2 藥學監護過程及分析

2.1 入院第1 天

給予患者口服免疫抑制劑甲潑尼龍片16mg，1 次／日，他克莫司膠囊2 mg，2 次／日，硫唑嘌呤片50 mg，1 次／日；多糖鐵復合物膠囊150 mg，2 次／日。血常規示，白細胞（WBC）11.12×109L－1，中性粒細胞0.786，Hb 64 g／L；肝腎功＋離子5 項示，間接膽紅素（IBiL）4.3 μmol／L，胱抑素C（CysC）2.04 mg／L，SCr 254 μmol／L；尿常規示，亞硝酸鹽（NIT）2 ＋，蛋白質（PRO）＋－，紅細胞（RBC）289 μL－1，WBC 195.5 μL－1，細 菌（BACT）2 787.2；凝血全套示，纖維蛋白原（Fib）4.08 g／L，D－二聚體1.25 mg／L。他克莫司血藥濃度為3.9 ng／mL。

用藥分析：患者妊娠5 個月，繼續規律使用妊娠期最常用免疫抑制劑方案（甲潑尼龍片、他克莫司膠囊、硫唑嘌呤片），嗎替麥考酚酯膠囊因有致先天畸形風險，已停用。其中，皮質類固醇激素在美國食品和藥物管理局（FDA）妊娠用藥分類中為B 級（無明顯證據對胎兒有危險）藥物。短效皮質類固醇激素能透過胎盤，約10%經母體傳至胎兒，可能導致新生兒腎上腺功能不全、胸腺發育不良、唇裂和精神發育遲滯的發生，但流行病學研究結果顯示，妊娠期潑尼松劑量小于15 mg／d，不會引起胎兒的并發癥，若超過20 mg／d，母體發生高血壓和感染的危險性激增[5－7]。予甲潑尼龍片16 mg／d，相當于潑尼松片20 mg／d，劑量偏高，因此臨床藥師建議減至12 mg／d，醫師采納。他克莫司在FDA 妊娠用藥分類中為C 級（危險性不能排除）藥物。《他克莫司在腎臟移植中的臨床應用指南》推薦腎移植術后妊娠時可使用，由于妊娠期血容量增加、體質量增大、肝臟細胞色素P450代謝增加等變化均會影響他克莫司的血藥濃度，需適當增加該藥劑量[8]。復查他克莫司血藥濃度合理，暫不調整劑量。硫唑嘌呤為D 級（肯定有危險性）藥物，其主要以無活性代謝產物通過胎盤，但在未成熟的胎兒肝臟內不能像在成人體內一樣轉化為有活性的代謝物6－巰基嘌呤，該藥在高劑量[6 mg／（kg·d）]時對動物有致畸性，但低于2 mg／ (kg·d)的劑量未觀察到致畸性，與其他同屬D 級藥物的免疫抑制劑相比，臨床使用硫唑嘌呤的時間最長，經驗最多，故仍將其列為基礎用藥[1，6－7]。該患者硫唑嘌呤劑量合理，暫不予調整。

此外，患者出現重度貧血，予紅細胞懸液2U 糾正貧血，同時孕婦對鐵的生理需求量比月經期高，予多糖鐵復合物膠囊，藥師建議評估貧血原因，如葉酸、維生素B12、鐵蛋白等水平，合理補充鐵劑。血尿常規復查結果提示可能有尿路感染，但主訴無尿頻、尿急、排尿困難等癥狀，不予藥物處理，藥師建議做尿菌培養，同時告知每日適量多飲水，通過沖洗尿道，利于細菌和毒素的排出。

2.2 入院第2 天

患者精神可，血壓130／70mmHg（1mmHg ＝0.133kPa），尿量約1 500 mL。甲潑尼龍片劑量減至每次12 mg、每日1 次，他克莫司、硫唑嘌呤繼續用。

用藥分析：為避免母體發生高血壓和感染風險，醫師采納臨床藥師建議。調整甲潑尼龍片劑量。此外，妊娠期間腎小球灌注增加及濾過率升高，可產生生理性SCr下降，同時妊娠是一種異體抗原的免疫耐受過程，通常為無癥狀的亞臨床免疫反應，僅表現為SCr 水平輕度升高，而復查SCr 持續升高，不能簡單認為由妊娠引起，不排除排斥反應發生，藥師囑按時服用免疫抑制劑，必要時須進行腎臟穿刺活檢，家屬拒絕。

2.3 入院第4 天

患者生命體征平穩，無特殊不適，要求出院。血常規示，WBC 12.11×109L－1，Hb 80 g／L；肝腎功＋離子5 項示，IBiL 4.3 μmol／L，CysC 2.10 mg／L，SCr 258 μmol／L；尿常規示，PRO ＋－，WBC 283 μL－1。

患者教育：用藥未調整。藥師告知患者腎移植術后妊娠母體常見并發癥是移植腎功能的損害，且隨妊娠進展其體質量明顯增加，導致免疫抑制藥物劑量相對不足，有可能會升高排斥反應發生率。因此，妊娠期間需密切觀察移植腎功能，按時定量服用免疫抑制藥物，每月監測免疫抑制劑的血藥濃度1 ～2 次，以保證有效的治療窗濃度。一旦出現發熱、少尿、腎區壓痛等表現，要警惕排斥反應發生。妊娠泌尿系統感染常見，加之目前復查尿常規白細胞高，但無臨床癥狀，建議適量多飲水，并每月進行尿培養。每周門診復查血藥濃度，血、尿常規，肝腎功等。若SCr 仍持續升高，為保護移植腎，仍建議行腎穿刺活檢。飲食需營養均衡，不可擅自服藥、減藥、加藥，避免不良事件發生[7－9]。

3 討論

3.1 相關病例文獻比較分析

根據歐洲透析移植學會《腎移植術后患者妊娠指南》，移植術后妊娠者需符合的條件：腎移植術后至少2 年且一般情況好；移植腎功能穩定，SCr ＜133 μmol／L；未出現排斥反應；無高血壓或輕度高血壓，使用單一降壓藥物血壓控制滿意；無蛋白尿或少量蛋白尿（＜0.5 g／d）；移植腎超聲診斷正常；近6 個月未出現急性排斥反應。但妊娠期仍存在諸多問題，包括孕婦、胎兒所承擔的風險概率均高于正常孕婦，胎兒畸形、胎兒宮內發育受限、流產率均高于正常孕婦[10－12]。因此，腎移植患者（包括男性患者），應在計劃妊娠前制訂合理的免疫抑制方案，用藥安全性必須考慮到母體、胎兒和移植腎3 個方面，需權衡利弊，謹慎選擇。查閱國內相關文獻[13－15]，匯總并比較腎移植術后妊娠患者的基本特征、免疫抑制藥物治療方案、血藥濃度、妊娠結局等。詳見表1 和表2[16]。

表1 腎移植術后妊娠患者免疫抑制治療情況及妊娠結局比較Tab.1 Comparison of immunosuppressive treatment and pregnancy outcome in pregnant patients after renal transplantation

表2 病例11 ～20 患者血藥濃度監測情況（± s，ng／mL）Tab.2 Monitoring of plasma concentration in case 11－20（± s，ng／mL）

表2 病例11 ～20 患者血藥濃度監測情況（± s，ng／mL）Tab.2 Monitoring of plasma concentration in case 11－20（± s，ng／mL）

時間妊娠前妊娠早期妊娠中期妊娠晚期妊娠后期環孢素谷濃度42 ±13 34 ±14 31 ±14 39 ±24 46 ±25他克莫司血藥濃度2.7 ±0.7 2.2 ±0.5 1.7 ±0.6 2.6 ±0.7 2.9 ±0.7

3.2 妊娠時間及年齡

由表1 可見，腎移植術后妊娠患者平均年齡26.6 歲，平均術后時間6.6 年，但由于文獻有限，患者仍需結合自身的腎功能、血壓、有無蛋白尿、免疫抑制劑的使用等選擇適宜妊娠時機。CLAYTON 等[17]的研究結果顯示，兒童或青少年（＜18 歲）接受移植妊娠的平均年齡為25歲，術后平均時間為10 年，明顯短于成人（≥18 歲）的31 歲和術后6 年（P ＜0.01）；二者的出生率、胎齡、新生兒出生體質量無顯著差異（P ＞0.1）。可見，兒童或青少年時期腎功能發生不全及長時間服用免疫抑制劑不影響成人后的妊娠結局。

3.3 免疫抑制劑的合理使用

霉酚酸類屬D 級妊娠用藥，孕期使用可升高自然流產、新生兒先天性缺陷等風險，如面部畸形、耳部異常、眼部異常等，建議受孕6 周前停用，改為硫唑嘌呤50 mg ／ d。鈣調磷酸酶抑制劑（CNI）他克莫司、環孢素為C 級妊娠用藥，目前認為二者不會增加胎兒先天 畸 形 的 風險[1，10，18]。

GONG 等[19]研究發現，采用以他克莫司為基礎的免疫抑制維持方案時妊娠期高血壓發生率相對較低（P ＜0.01），而采用以環孢素為基礎的治療方案時剖宮產率相對較低（P ＜0.01）、活產率較高（P ＝0.04）；不同治療方案組妊娠先兆子癇、糖尿病、早產及嬰兒出生體質量無顯著差異；鑒于研究資料及樣本量有限，腎移植妊娠期間以CNI 為基礎的免疫治療方案導致的結局差異需進一步觀察。倪曉潔等[20]的研究結果顯示，14 例腎移植受者CNI 血藥濃度妊娠后逐漸下降，妊娠中期最低，谷濃度變異系數（CV）在妊娠早期最高[（45±30）% ]，與妊娠前、妊娠中期和晚期相比，有顯著差異（P ＜0.05）。妊娠晚期CNI 血藥濃度高CV 受者移植腎功能不全及早產發生率顯著高于低CV 受者（P ＜0.05）。此外，妊娠過程中，SCr 先下降后上升，妊娠中期降至最低[（62±11）μmol／L]，與妊娠前比較有顯著差異（P ＜0.05）。若腎移植術后妊娠早期CNI 血藥濃度CV 明顯升高，妊娠晚期CNI 血藥濃度CV ＞50%的腎移植受者可能更易發生早產和移植腎功能不全。此外，SVETITSKY 等[21]的研究結果顯示，妊娠組移植腎功能不全的發生率略高于未妊娠組（P ＞0.05），而該發生率與移植前肌酐情況（P ＝0.04）、隨訪時間（P ＝0.026）有關，表明在臨床特征相似情況下，妊娠不是顯著加劇移植患者腎功能下降甚至喪失的危險因素。提示臨床藥師在參與藥學監護實踐中應密切關注移植患者妊娠期血藥濃度變化情況，精確調整劑量，使其血藥濃度始終保持在治療窗內，減少并發癥的發生，幫助成功分娩。即使目前尚未發現嚴重的殘疾或畸形，但基于環境因素或常見的神經發育風險如早熟、生長遲緩等癥狀，免疫抑制劑對兒童認知度的影響需要多學科如移植醫師、心理學家、兒童神經心理學等團隊長期、多中心隊列隨訪研究[22]探討。

總之，器官移植術后受者需長期用藥，免疫抑制劑用藥依從性影響腎移植結果，特殊人群如妊娠期更是特殊患者和特殊藥物的雙重組合，臨床藥師應具備良好的移植免疫學、藥理學、藥物效應學、藥代動力學、藥物基因組學等基礎知識，及時了解相關領域最新研究進展，在藥物的選擇、劑量調整等方面提供合理化建議，對可能出現的不良反應進行藥學監護，并對患者進行用藥教育，同時與醫師、護士一同協作，對器官移植患者實現醫－藥－護三位一體的全程化管理，體現臨床藥師的工作價值和意義。