注射用12 種復合維生素致過敏反應2 例及文獻復習*

高 旭，關勝江，趙會叢，馬娟娟，陳麗娜，程 杰

（河北省中醫院，河北 石家莊 050000）

注射用12 種復合維生素屬復方維生素制劑，含水溶性和脂溶性維生素，臨床多用于經胃腸道營養攝取不足的患者。該藥臨床用量大，引起的藥品不良反應（ADR）屢有報道，對其安全性的關注逐漸增多。本研究中檢索了中國知網全文數據庫、萬方數據庫、維普期刊全文數據庫自建庫至2020 年6 月有關該制劑所致ADR 相關個案報道文獻資料。并收集我院應用該制劑導致嚴重過敏反應2 例，納入文獻進行統計與分析。為該制劑的臨床安全、合理用藥提供參考?，F報道如下。

1 臨床資料

1.1 病例1

患者，女，32 歲，身高162 cm，體質量41.5 kg，體質量指數15.81 kg／m2。主因“慢性胃炎”于2019 年3 月24 日收入我院。否認食物、藥物過敏史。體格檢查示，體溫36.2℃，心率66 次／分，呼吸18 次／分，血壓117／75mmHg(1 mmHg ＝0.133 kPa)。貧血面容、神志清楚、體位自主，查體合作，腹平坦，全腹觸之柔軟，劍突下壓痛，余未見異常。3 月24 日開始使用注射用12 種復合維生素（山西普德藥業有限公司，國藥準字H20093720，批號為12181113，規格為每支5 mL）1 支＋5%葡萄糖注射液250 mL，靜脈滴注；注射用蘭索拉唑30 mg ＋0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈滴注；注射用益氣復脈（凍干）1.3 g ＋5%葡萄糖注射液250 mL，靜脈滴注，均每天1 次。3 月28 日停用注射用益氣復脈（凍干），給予注射用丙氨酰谷氨酰胺10 g ＋復方氨基酸注射液（18AA）250 mL，靜脈滴注，每天1 次。口服蛋白琥珀酸鐵口服溶液、益氣維血膠囊改善貧血，茵連和胃顆粒、達立通顆粒和胃降逆。4 月1 日8：50 靜脈滴注注射用12 種復合維生素2 min 后，患者突然出現頭暈、心慌、呼吸加快。立即停止輸液，予以吸氧，靜脈滴注0.9%氯化鈉注射液，苯海 拉明20 mg 肌 肉注射，血壓130 ／90 mmHg，心率110 次／分。癥狀未緩解。予地塞米松磷酸鈉注射液5 mg入壺，1 min 后胸悶緩解，頭暈、心慌、呼吸急促減輕。8：55患者自述右側上肢發麻，停用0.9%氯化鈉注射液。9：05 再次出現心慌、四肢抖動，血壓132／89 mmHg，心率115 次／分，予肌肉注射地西泮注射液6.6 mg，測得心率80 次／分，體溫37.3 ℃，呼吸急促癥狀緩解。9：15四肢抖動緩解，血壓114／70 mmHg，心率85 次／分，呼吸平穩。12：48 再次出現呼吸急促、頭暈、心慌，伴有四肢抖動，心率130 次／分，血壓140／90 mmHg，呼吸30 次／分，血氧飽和度100%。予勞拉西泮1 mg 舌下含服，3 min后患者呼吸急促、心慌緩解，頭暈減輕；13：03 患者四肢抖動緩解，心率92 次／分，血壓107／70mmHg，呼吸20 次／分，血氧飽和度100%，體溫37.0 ℃。考慮注射用12 種復合維生素致過敏反應，誘發癔癥性抽搐。心臟彩超，頭顱、胸椎磁共振(MRI)，腦電圖結果均未見異常。排除器質性病變。結合漢密爾頓抑郁量表評分，診斷為輕度抑郁。先后給予勞拉西泮、丙戊酸鎂緩釋片、草酸西酞普蘭片等對癥治療。上述癥狀以右上肢為甚，發作頻率由2 ～3 次至偶有發作。1 周后未再出現手抖、頭暈、心慌等癥狀，2 周后一般狀況好轉。

1.2 病例2

患者，男，31 歲，因“急性胰腺炎”于2020 年3 月6 日入院，入院當天予注射用12 種復合維生素（批號為12190820，余參數不變）＋10%葡萄糖注射液500 mL，靜脈滴注，每天1 次。約1 min 后，突然出現腰背部疼痛加重、腹痛、全身發癢、皮疹、全身潮紅、呼吸急促、不能平臥等癥狀，心率最高120 次／分，呼吸30 次／分。予0.9%氯化鈉注射液沖管，肌肉注射苯海拉明注射液20mg，地塞米松磷酸鈉注射液5 mg 入壺。患者煩躁、呼吸困難、四肢青紫，予吸氧、補液及鹽酸腎上腺素注射液0.1 mg 靜脈注射，給藥3 次；予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg 靜脈注射2 次?；颊吆粑棉D，尚可平臥，血氧飽和度88%，血壓68／48 mmHg，給予10%葡萄糖注射液靜脈滴注，10 min 后測血糖9.1 mmol／L。繼續予以吸氧，鹽酸腎上腺素注射液0.5 mg 深部肌肉注射，鹽酸多巴胺入壺，患者呼吸好轉，四肢青紫緩解，無皮膚瘙癢，仍有腰背部疼痛，血氧飽和度波動于97% ～99%，血壓86／52 mmHg。床旁心電圖示，竇性心律不齊，偶發室性早搏，ST－T 異常。繼續予補液，0.9%氯化鈉注射液250mL ＋鹽酸多巴胺60 mg，靜脈緩慢滴注，血壓99／59 mmHg，血氧飽和度99%，呼吸21 次／分，心率86 次／分。患者全身潮紅、皮疹逐漸消退，喉頭水腫好轉。次日患者一般狀況可，無特殊不適。

2 文獻資料

以“12 種復合維生素”“不良反應”“副作用”為關鍵詞，剔除資料不全、重復報告病例，共檢索到12 種復合維生素所致ADR 報道13 篇（15 例）。納入上述病例2 例，共17 例。分別對患者的年齡、性別、原患疾病、ADR 發生時間、臨床表現等進行統計與分析。結果見表1 至表4。

表1 患者性別與年齡分布（n ＝17）Tab.1 Distribution of patients′ gender and age（n ＝17）

表2 不良反應出現時間分布（n ＝17）Tab.2 Occurrence time of ADRs（n ＝17）

表3 患者原患疾病分布（n ＝17）Tab.3 Distribution of patients′ primary diseases（n ＝17）

表4 患者ADR 臨床表現（n ＝82）Tab.4 Clinical manifestations of ADRs in patients（n ＝82）

3 討論

注射用12 種復合維生素由維生素A 棕櫚酸酯、維生素D3、維生素E、維生素C、維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12、葉酸、右泛醇、生物素、煙酰胺組成。其藥品說明書指出“由于本品含有維生素B1，某些過敏體質者可能會產生過敏反應。對煙酰胺敏感的個體可能出現面紅、瘙癢或皮膚燒灼感”，但并未明確過敏癥狀，建議增加安全性信息提示。檢索其上市以來的ADR相關報道共13 篇（15 例），停藥后經對癥處理大部分預后良好[1]，其中1 例死亡，因此需重視嚴重ADR 的發生風險。但由于缺少系統研究，其ADR 的總體發生率不明確。本研究中ADR 男女比例為2.4 ∶1，男性多于女性。從年齡構成上分析，各年齡段均有分布，但18 ～65 歲成年人占70.59%，提示臨床需關注成年男性使用注射用12 種復合維生素時發生嚴重ADR 的可能。但本研究納入樣本較少，故該制劑ADR 的發生與性別的相關性有待進一步研究。

本研究中骨科、外科、胃腸科患者使用該制劑發生ADR 較多，可能與該類患者多需進行手術，經胃腸道營養攝取不足有關。從ADR 發生時間來看，大多數發生于首次用藥10 min 內（52.94%）。導致過敏反應的機制可能是患者對本品中的任何1 種（維生素）成分過敏。特別是維生素B1、維生素B12，國內外均可見過敏反應報道[2－4]。維生素B1硫胺結構不穩定裂解釋放出致敏原如噻唑等物質，誘發過敏反應[5]。維生素B12導致過敏的機制與免疫球蛋白E（IgE）介導的反應有關[3]。維生素B1的ADR表現如胸悶、呼吸急促等，大劑量使用還可能發生疲倦、煩躁、頭痛、食欲下降、水腫及心律失常[6]。維生素B1可引起速發型過敏反應，提示臨床對于用藥初期特別是初次用藥前10 min 應加強巡視。

病例1 于4 月1 日靜脈滴注第一組該制劑時，出現頭暈、胸悶、呼吸加快、四肢抖動等癥狀，立即停藥，對癥處理。患者發生ADR 前，神志清楚，無焦慮抑郁癥狀。首次ADR 發作時，無不良言語刺激，且停藥后癥狀反復發作，持續幾天才逐漸緩解。不能用病情進展解釋?？赡苁窃撝苿┯绊懟颊咔榫w，誘發其焦慮抑郁。過敏反應持續時間長，反復發作，研究期間國內尚無該制劑誘發焦慮抑郁的相關報道。病例1 發生ADR 前已連續多日靜脈滴注該制劑，與常見速發型過敏反應不同。李燕等[5]報道，該制劑用藥第9 天出現胸悶、呼吸困難伴頭暈；徐萌等[7]報道，該制劑用藥第12 天發生喉頭水腫，表現為臉紅、憋氣、口唇青紫、呼吸困難癥狀，均為遲發過敏反應。提示連續多日使用時需關注遲發過敏反應的可能。

從ADR 的臨床表現來看，以皮膚及其附件為主（29.27%），主要表現為口唇發紺、皮膚潮紅、皮疹、瘙癢等。其次是呼吸系統損害，表現為胸悶、呼吸困難。病例2 出現嚴重過敏性休克，文獻報道5 例因過敏性休克危及生命[8－11]，1 例因大皰性表皮壞死松解型藥疹導致死亡[12]。提示臨床需特別關注該藥引起的嚴重ADR，加強監測，避免嚴重后果的發生。

該制劑輔料聚山梨酯80 為常見致敏原，可通過直接刺激肥大細胞和（或）嗜堿性粒細胞脫顆粒釋放過敏介質誘發ADR[9]。維生素類藥物會引起神經系統病變，以及因過敏反應引起患者焦慮抑郁[10]。本研究提示，醫務工作者在用藥前應詳細了解患者的藥物過敏史，慎用于過敏體質者，且遲發過敏反應在用藥初期難以識別，在用藥過程中需密切觀察，加強巡視，特別是用藥前10 min，一旦發生過敏反應，應立即停藥，并對癥處理，及時安撫患者，減少患者的緊張心理，重視慢性胃炎患者的用藥反應，保證患者用藥安全。