羥氯喹聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節炎臨床觀察*

任占芬，鄭學軍，羅 寰，楊金良，閻敏娜

（河北北方學院附屬第一醫院，河北 張家口 075000）

類風濕關節炎（RA）為臨床常見慢性炎性關節炎疾病[1]。其屬免疫類疾病，以關節滑膜炎為主要特征，主要臨床癥狀為關節紅腫和疼痛，并具有對稱性[2]。其發病機制與人體T 淋巴細胞有關，T 淋巴細胞通過其細胞膜上受體與抗原提呈細胞（APC）提呈出的抗原結合，活化后的T 淋巴細胞分泌可溶性炎性因子來刺激滑膜成纖維細胞，導致炎癥發生并侵蝕骨頭[3]。B 淋巴細胞和T 淋巴細胞會產生大量多聚復合物，沉積于關節軟骨表面時會引發炎性反應，從而導致RA 的發生[4]。據調查，RA 女性發病率高于男性，病毒感染也會引發RA。RA 需盡早治療，否則會造成機體外周關節功能不可逆損傷，嚴重時可直接導致外周關節功能喪失和關節變形[5－6]。甲氨蝶呤是葉酸合成拮抗劑，可通過抑制機體免疫來達到治療RA 的目的[7]，羥氯喹也屬抗風濕類藥物。本研究中探討了兩藥聯用治療RA 的臨床療效，以及對患者骨代謝指標、炎性因子及D－二聚體（D－D）、纖維蛋白原（Fib）水平的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：參照文獻[8]中的相關標準確診；腫脹關節數≥5 個；神志清醒，言語及理解功能正常；近期無手術或服用抗風濕類藥物史。

排除標準：伴腎、肝、肺、心等器官功能障礙；合并代謝及內分泌系統疾病；妊娠期；抵觸治療。

病例選擇與分組：選取我院風濕免疫科2016 年7 月至2017 年7 月收治的RA 患者180 例，根據就診順序編號，按隨機數字表法分為對照組和聯合組，各90 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n ＝90）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n ＝90）

1.2 方法

兩組患者均予甲氨蝶呤片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020644，規格為每片2.5 mg）口服，每次15 mg，每周1 次；聯合組患者加服硫酸羥氯喹片（上海上藥中西制藥有限公司，國藥準字H19990263，規格為每片0.1 g），每日0.2 g，分2 次服用。兩組患者均治療24 周。

1.3 觀察指標與療效判定標準

骨含量指標：分別采集患者治療前后的清晨空腹靜脈血各3 mL，離心、分離得血清。采用酶聯免疫吸附（ELISA）法檢測患者血清中總Ⅰ型膠原氨基端延長肽（T－PINP）、骨鈣素N 端中分子（N－MID）和β－膠原降解產物（β－CTX）水平，試劑盒均購于廣州菲康生物技術有限公司，嚴格按試劑盒說明書操作。

炎性因子：采用ELISA 法檢測患者血清中白細胞介素6（IL－6）、腫瘤壞死因子－α（TNF－α）、粒細胞集落刺激因子（M－CSF）水平。試劑盒均購于北京百奧萊博科技有限公司，嚴格按試劑盒說明書操作。

Fib 與D－D：分別采集患者治療前后的清晨空腹靜脈血各3 mL，置抗凝管，離心、分離得血漿。采用全自動血凝儀檢測患者血漿中Fib 水平，試劑盒購于南京信帆生物科技有限公司。采用熒光免疫比濁法檢測患者血漿中D－D 水平，試劑盒購于北京百奧萊博科技有限公司，均嚴格按試劑盒說明書操作。均在采血2 h 內檢測。

療效判定[9]：關節炎相關癥狀基本消失且骨關節活動正常，為顯效；癥狀部分緩解，骨關節活動能力有所恢復，為有效；癥狀無明顯改善，或有加重，骨關節活動能力未明顯恢復，為無效。總有效＝顯效＋有效。

安全性：觀察治療期間患者腹瀉、乏力、嘔吐等不良反應發生情況[10]。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2 至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n ＝90]Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups[case（%），n ＝90]

表3 兩組患者骨代謝指標水平比較（± s，n ＝90）Tab.3 Comparison of bone metabolism indexes between the two groups（± s，n ＝90）

表3 兩組患者骨代謝指標水平比較（± s，n ＝90）Tab.3 Comparison of bone metabolism indexes between the two groups（± s，n ＝90）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。表4、表5 同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜0.05，as well asTab.4 and Tab.5.

組別T－PINP（ng／mL） N－MID（ng／mL） β－CTX（pg／mL）對照組聯合組t 值P 值治療前28.77±5.12 27.86±4.98 1.209 0.228治療后30.21±5.01*33.12±5.52*3.703 0.000治療前12.22±3.41 13.02±3.33 1.592 0.113治療后14.88±3.65*17.21±3.51*4.365 0.000治療前0.89±0.30 0.81±0.34 1.674 0.096治療后0.65±0.25*0.51±0.21*4.068 0.000

表4 兩組患者血清炎性因子水平比較（± s，n ＝90）Tab.4 Comparison of serum inflammatory factor levels between the two groups（± s，n ＝90）

表4 兩組患者血清炎性因子水平比較（± s，n ＝90）Tab.4 Comparison of serum inflammatory factor levels between the two groups（± s，n ＝90）

組別IL－6（pg／mL） TNF－α（μg／L） M－CSF（pg／mL）對照組聯合組t 值P 值治療前80.62±8.98 81.24±8.51 0.475 0.635治療后74.11±7.77*68.51±6.97*5.090 0.000治療前13.46±3.22 14.02±3.52 1.114 0.267治療后11.58±2.88*10.45±2.45*2.835 0.005治療前1 834.12±41.85 1 845.24±42.99 1.758 0.080治療后1 810.58±38.41*1 784.99±35.88*4.619 0.000

表5 兩組患者D－D 和Fib 水平比較（± s，n ＝90）Tab.5 Comparison of D－D and Fib levels between the two groups（± s，n ＝90）

表5 兩組患者D－D 和Fib 水平比較（± s，n ＝90）Tab.5 Comparison of D－D and Fib levels between the two groups（± s，n ＝90）

組別D－D（μg／mL） Fib（g／L）對照組聯合組t 值P 值治療前2.31±0.68 2.49±0.71 1.737 0.084治療后1.74±0.62*1.51±0.51*2.718 0.007治療前5.45±1.76 5.65±1.69 0.778 0.438治療后4.58±1.81*3.87±1.71*2.705 0.008

表6 兩組患者不良反應發生情況比較[例（%），n ＝90]Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups[case（%），n ＝90]

3 討論

RA 為機體內聚集大量類風濕因子所致。研究發現，人體中細胞炎性因子水平和免疫功能與RA 的發生密切相關[11]。甲氨蝶呤可通過減少人體葉酸分泌量來達到抗炎效果。羥氯喹可通過抑制溶酶體分泌來增強體液免疫和細胞免疫功能[12]。

本研究結果顯示，聯合組總有效率明顯高于對照組，此研究結果與杜娟[13]的研究結果一致，說明羥氯喹在治療RA 過程中與甲氨蝶呤發揮了協同作用，減少了藥物毒性物質在血液中的沉積。甲氨蝶呤在治療RA 時會抑制纖維樣細胞及破骨細胞活化，阻礙骨吸收，而羥氯喹可很好地抑制滑膜因子產生，減少破骨細胞生成，2 種藥物起到了雙向調節作用。T－PINP 和N－MID 在骨形成過程中發揮著重要作用，是骨形成的必需物，β－CTX 是T－PINP 的代謝產物。本研究中，聯合組患者治療后的T－PINP 和N－MID 水平明顯高于對照組，β－CTX 水平明顯低于對照組，與杭元星等[14]的研究結果相似，可能與羥氯喹抗脂質氧化抑制成骨細胞凋亡功能有關。劉昌蓮等[15]聯用艾拉莫德及甲氨蝶呤也得到了類似結果，推斷羥氯喹聯合甲氨蝶呤與艾拉莫德發揮了類似作用，能更好地促進骨形成，并具有抗RA 骨破壞作用。本研究結果顯示，聯合組患者治療后的血清IL－6，TNF－α，M－CSF 水平均明顯低于對照組，說明羥氯喹聯合甲氨蝶呤可減輕RA 患者的炎性反應，甲氨蝶呤可通過抑制DNA 合成來抑制T 淋巴細胞產生，從而減少炎性因子釋放，而羥氯喹可通過抑制抗原提呈來減少T細胞活化，增強甲氨蝶呤抗炎效果，這與蘇麗芳[16]的結論相符。D－D 和Fib 水平可反映患者體內炎癥水平，且呈正相關。D－D 和Fib 水平降低可減少RA 患者并發癥的發生，如心血管損傷。張嵩等[17]認為，D－D 和Fib水平與RA 患者疾病活動相關，當患者體內炎癥減輕，軀體活動量增加后疾病活動度下降，伴D－D 和Fib 水平降低。本研究中，聯合組患者治療后的D－D 和Fib水平的下降可能與羥氯喹與甲氨蝶呤聯用使炎癥減輕，病情得到有效緩解有關。且聯合組患者不良反應發生率與對照組相當。

綜上所述，羥氯喹片聯合甲氨蝶呤治療RA，可改善患者骨代謝，減輕機體炎性反應，減少D－D 及Fib 含量。