解郁清心配方顆粒聯合帕羅西汀治療老年卒中后抑郁臨床觀察*

王業群，周 濤，項 尚，方無杰

（安徽省六安市中醫院腦病二科，安徽 六安 237006）

卒中后抑郁（PSD）屬卒中后常見并發癥，發生率為25% ～79%[1]，在卒中2 周內及3 個月時發生率較高，分別為25.4%和24.1%[2]，其發病主要與生物學和社會心理學相關[3]。目前針對PSD 的治療多選擇5－羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）等抗抑郁藥物，代表藥物有鹽酸帕羅西汀，但因藥品不良反應多及用藥時間長等原因，限制了其在老年PSD 患者中的應用。為改善臨床療效及用藥依從性，臨床多選擇西藥聯合中醫藥治療PSD[4]。本研究中探討了解郁清心配方顆粒聯合帕羅西汀治療老年PSD 的臨床療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《卒中后抑郁臨床實踐的中國專家共識》[5]中推薦的診斷標準；首次卒中；年齡60 ～85 歲；漢密爾頓抑郁量表（HAMD－17）評分為8 ～24 分；生命體征穩定，意識清楚、言語及認知功能正常，能配合進行各項量表評分。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

排除標準：不能配合治療及評價；既往有抑郁癥、精神病史，難治性重度抑郁或有自殺傾向；伴其他系統嚴重疾病；心電圖、實驗室檢查指標出現有臨床意義的異常。

病例選擇與分組：選取我院2018 年6 月至2019 年12 月收治的PSD 患者120 例，按隨機數字表法分為對照組和觀察組，各60 例。對照組中，男30 例，女30 例；年 齡61 ～84 歲，平 均（70.70±6.41）歲；平 均 病 程（66.86±4.43）d。觀察組中，男33 例，女27 例；年齡61 ～82 歲，平均（70.60±5.37）歲；平均病程（67.52±4.26）d。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均予抗血小板聚集、穩定斑塊等對癥治療，并口服鹽酸帕羅西汀片（浙江華海藥業股份有限公司，國藥準字H20031106，規格為每片20 mg），每次1 片，每日1 次。觀察組患者加服解郁清心配方顆粒，組方為柴胡、香附、白芍、當歸、茯苓、合歡皮各9 g，白術、郁金各6 g，炙甘草3 g 等，早晚各1 劑，沖服。兩組均連續治療8 周。

1.3 觀察指標及療效判定標準

觀察指標：采用HAMD－17 量表[6]評估患者抑郁程度，雙人評定。參考《中醫病證診斷療效標準》[7]及《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[8]制訂中醫肝郁血虛癥狀分級評分標準(表1)，評估患者的血虛癥狀。采用酶聯免疫吸附法測定血清腦源性神經營養因子（BDNF）水平；采用免疫透射比濁法測定血清同型半胱氨酸（HCY）水平。

表1 中醫肝郁血虛癥狀分級評分標準Tab.1 Grading standard of TCM syndrome of liver depression and blood deficiency

療效判定[9]：HAMD 減分率≥75%，為治愈，50%≤HAMD 減分率＜70%，為顯效；30%≤HAMD 減分率＜50%，為好轉；HAMD 減分率＜30%，為無效。總有效＝治愈＋顯效＋好轉。

1.4 統計學處理

采用SPSS 22.0 統計學軟件分析。計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗；計量資料以± s 表示，行t 檢驗。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2 至表5。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n ＝60]Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups[case（%），n ＝60]

表3 兩組患者HAMD 評分、郁證積分比較（± s，分，n ＝60）Tab.3 Comparison of HAMD score and depression syndrome score between the two groups（± s，point，n ＝60）

表3 兩組患者HAMD 評分、郁證積分比較（± s，分，n ＝60）Tab.3 Comparison of HAMD score and depression syndrome score between the two groups（± s，point，n ＝60）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，＃P ＜0.05。表4、表5 同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜0.05；compared with those in the control group，＃P ＜0.05；as well as Tab.4 and Tab.5.

組別HAMD 評分 郁證積分對照組觀察組治療前17.17±5.12 17.17±5.33治療后8.98±4.12*5.92±4.15*＃差值－8.18±5.50－11.25±5.08治療前18.27±6.56 18.08±6.63治療后10.37±4.52*5.87±4.96*＃差值－7.90±4.47－12.22±6.09

表4 兩組患者血清BDNF 水平比較（± s，ng／mL，n ＝60）Tab.4 Comparison of serum BDNF levels between the two groups（± s，ng／mL，n ＝60）

表4 兩組患者血清BDNF 水平比較（± s，ng／mL，n ＝60）Tab.4 Comparison of serum BDNF levels between the two groups（± s，ng／mL，n ＝60）

組別對照組觀察組t 值P 值治療前23.12±6.36 23.12±5.63－0.004 0.996治療后31.14±7.85*35.68±8.09*－3.118 0.002差值8.02±2.29 12.56±2.48－10.397 0.000 t 值P 值－6.154－9.863 0.000 0.000

表5 兩組患者血清HCY 水平比較（± s，μmol／L，n ＝60）Tab.5 Comparison of serum HCY levels between the two groups（± s，μmol／L，n ＝60）

表5 兩組患者血清HCY 水平比較（± s，μmol／L，n ＝60）Tab.5 Comparison of serum HCY levels between the two groups（± s，μmol／L，n ＝60）

組別對照組觀察組t 值P 值治療前17.67±4.93 17.69±4.98－0.019 0.985治療后13.54±3.87*9.97±3.09*5.599 0.000差值－4.13±1.10－7.72±1.89 12.703 0.000 t 值P 值5.102 10.206 0.000 0.000

3 討論

PSD 屬中醫“郁證”范疇。中風后不同時期出現郁證表現非常多見，有其獨立的病機及病理變化過程，既不同于中風，亦不同于郁證，可能主要與中風后肝脾兩臟受損相關。中醫典籍對中風后發生郁證少有論述，對其病機亦未有明確闡述[10]。《素問·六元正紀大論》言“木郁達之”，認為郁病的核心病機為“肝郁”。中風后肝氣郁結、肝郁脾虛、脾虛生發不足、肝血虧虛，故而為郁[11]。本課題組在臨床實踐中發現，PSD 在中風主癥的基礎上伴胃脘或脅肋脹痛、頭暈眼花、喜悲易怒、失眠健忘、少言懶語、善太息、食少、舌淡紫、苔白、脈弦等癥，采用疏肝解郁法治療具有獨特優勢[12]。有研究顯示，選取的343 項中藥復方專利中，以治療肝郁脾虛證最多見，常以疏肝解郁健脾為主要治則，多在逍遙散的基礎上配伍心、肝兩經藥[11]。

基于以上認識，本研究中在常規使用帕羅西汀基礎上聯合解郁清心配方顆粒治療老年PSD。解郁清心湯以逍遙散為基礎方，加香附，配合柴胡疏肝解郁、調暢氣機，條達肝氣；木郁脾虛、肝血不足，故以當歸、白芍養血和血；木郁日久致氣血運行不暢，易出現血瘀、氣滯、精神衰退、失眠、健忘、情志異常等表現，故以味辛、苦，性寒之郁金行氣解郁、清心涼血，以達《本草綱目》所言“治失心癲狂蠱毒”之功效，以味甘、性平之合歡皮解郁安神、活血祛瘀。以奏《本草匯言》所云“開達五神，消除五志”之妙，方中白術、茯苓、郁金、合歡皮治療肝郁各種兼證。全方以疏肝解郁、養血健脾、活血行氣、清心安神為治則[12]。結果表明，與對照組比較，觀察組總有效率明顯較高，且郁證積分、HAMD 評分均明顯較低，提示聯用解郁清心配方顆粒可改善PSD 臨床癥狀[13]。本研究中考慮老年卒中患者多合并多種基礎疾病，合并用藥較多，存在肝腎功能損害的易感性，同時考慮中藥藥效存在累積效應，故解郁清心湯方藥劑量均在3 ～9 g，可避免老年患者長期服藥產生藥品不良反應，同時給藥劑型選擇中藥配方顆粒，采用標準化的工藝，保證了治療效果及用藥依從性，為今后中藥制劑的研究做了有益嘗試。

目前，關于PSD 的發病機制尚不明確，近年來BDNF機制成為研究的熱點。BDNF 是腦內最重要的營養因子，主要在中樞神經系統內表達，以海馬和皮質中含量最高，通過維持神經細胞的生長增殖及促進神經元修復發揮作用，能影響神經遞質和營養因子的釋放，是腦卒中后神經元再生的關鍵因子[14]。現代動物實驗研究發現，逍遙散可激活模型大鼠PI3K－AKT－Nrf2 信號通路而改善氧化應激狀態，上調BDNF 水平可能是其抗抑郁作用機制之一[15]。本研究中，觀察組患者治療后的血清BDNF 水平高于對照組，推測解郁清心配方顆粒可能通過增加BDNF 的表達而發揮抗抑郁作用。同時有研究認為，高HCY 水平可導致大鼠皮層單胺類遞質水平改變，降低大鼠腦脊液內BDNF 水平[16]。本研究中，觀察組患者治療后的HCY 水平較對照組明顯下降（P ＜0.05），由此推測，高同型半胱氨酸血癥可能通過降低BDNF 水平而導致PSD 的發生，而解郁清心配方顆粒可能參與了HCY 表達的調節，具體通路與機制尚不明確。

綜上所述，解郁清心配方顆粒治療老年PSD，可改善患者的抑郁程度，其機制可能與調節BDNF 及HCY的水平有關。