來曲唑聯合克羅米芬治療卵巢儲備功能下降對患者體外受精―胚胎移植結局的影響

田芳

(鄭州市精神病防治醫院 婦產科，河南 鄭州 450052)

卵巢儲備功能下降(DOR)是女性常見的一種性功能疾病，指的是卵巢存儲卵泡數量減少、質量下降，DOR是導致不孕癥的常見因素之一，因此DOR 患者在接受體外受精―胚胎移植(IVF-ET)時，必須選擇有效的促排卵方案[1-2]。目前認為DOR 受到遺傳因素、免疫因素、心理因素、社會因素等影響，主要采用促排卵藥物干預的方案進行治療，但效果有限[3]。來曲唑和克羅米芬是臨床常用的兩種促排卵藥物，本文就來曲唑聯合克羅米芬治療DOR 患者的促排卵效果及對IVF-ET 臨床結局的影響進行研究評價，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取鄭州市精神病防治醫院2019年4月至2020年7月間接受IVF-ET 且合并DOR 的110 例患者為研究對象，按照數字隨機表法分為對照組和觀察組，各55 例。對照組年齡30～41 歲，平均年齡(35.8±2.9)歲；不孕時間2～7年，平均(4.5±1.2)年。觀察組年齡30～40 歲，平均年齡(35.5±2.7)歲；不孕時間2～7年，平均(4.4±1.1)年。兩組患者的基本資料比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，可對比。本研究已通過醫學倫理委員會審批。

納入標準：①患者年齡在30 歲及以上；②初診初治；③基礎促卵泡刺激素≥10 U/L；④周期2～3 d 卵泡數＜7個；⑤患者知情同意。

排除標準：①合并輸卵管粘連梗阻、子宮內膜異位等相關疾病；②男方因素所致不孕；③有子宮及附件手術史。

1.2 方法

兩組患者均采用促性腺激素微刺激的基礎治療方案，在月經周期第4 d 注射75 U/d 的注射用絨促性素(生產企業：馬鞍山豐原制藥有限公司，國藥準字H34023361)，連續用藥直到HCG日。

對照組在此基礎上給予患者枸櫞酸氯米芬片(商品名：克羅米芬，生產企業：北京中新藥業股份有限公司，國藥準字H13022188)，口服，50 mg/d，連用3 d。

觀察組在對照組方案基礎上加用來曲唑，給予患者來曲唑片(生產企業：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H19991001)，口服，5 mg/d，連用3 d。

兩組患者在用藥期間均采用陰道超聲進行卵泡發育情況的監測，并定期測定激素水平，待主導卵泡直徑超過18 mm 后，給予10 000 U 的HCG 肌肉注射，34～36 h 后進行超聲引導下取卵，經過4～6 h 的體外培養后進行體外受精，密切觀察原核細胞生長情況，達到標準后進行移植。胚胎移植當天進行子宮內膜厚度檢測，如果厚度不足7 mm 則取消移植。完成移植14 d 后進行HCG 濃度測定，28～35 d 進行超聲檢查，判斷是否妊娠。

1.3 觀察指標

對比兩組患者的促排卵參數，其中包括HCG日子宮內膜厚度、獲卵數、可利用胚胎數、優質胚胎數；并對比兩組患者的臨床結局，其中包括種植率、臨床妊娠率、多胎率、流產率等。

1.4 統計學方法

數據錄入SPSS 23.0 做統計學分析，計數資料用n(%)表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料用±s表示，組間比較采用t檢驗；P＜0.05 表明差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的促排卵參數對比

觀察組患者的HCG日子宮內膜厚度、獲卵數、可利用胚胎數、優質胚胎數均顯著高于對照組，差異統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者的促排卵參數對比(±s)

表1 兩組患者的促排卵參數對比(±s)

組別例數HCG日子宮內膜厚度/mm獲卵數/個可利用胚胎數/個優質胚胎數/個觀察組5510.42±1.216.42±1.233.23±0.412.21±0.42對照組558.80±0.924.31±0.731.62±0.340.82±0.21 t 5.6614.4059.7038.544 P＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

2.2 兩組患者的臨床結局對比

觀察組患者的種植率、臨床妊娠率均顯著高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)；兩組多胎率、流產率比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組患者的臨床結局對比[n(%)]

3 討論

DOR 患者的主要表現為卵母細胞質量下降，且總體卵泡數量下降，機體負反饋調節減弱，雌激素分泌減少，因此在促排卵過程中會出現卵巢低反應現象，影響IVFET 的效果及臨床結局[4]。DOR 的傳統治療方案是采用大劑量的促排卵藥物進行干預，提高獲卵數，但治療過程中會導致患者出現垂體抑制過度，會大大增加取消周期的比例，反而不利于改善卵子質量，且會延長治療周期，增加患者的經濟負擔[5]。近年來，臨床已經逐漸減少大劑量促排卵藥物的使用，而是選擇更有效、費用更低的微刺激方案，但促性腺激素微刺激方案具有抗雌激素的作用，會抑制子宮膜腺體的生長發育，因此對子宮內膜會造成一定程度的影響，在這種情況下很難進行新鮮周期的胚胎移植，同樣存在周期過長的情況[6]。在促性腺激素微刺激方案的基礎上，應用促排卵藥物，能夠盡可能地減少對子宮內膜的影響，提高子宮內膜容受性，在為卵泡發育提供條件的情況下，也盡可能在新鮮周期內完成移植，避免冷凍胚胎帶來的不良反應[7]。

本次研究中選擇來曲唑和克羅米芬進行促排卵，來曲唑屬于芳香酶抑制劑，能夠阻斷雌激素合成，減少對垂體的負反饋作用，從而加速機體分泌促性腺激素，通過內源性的促性腺激素來加速卵泡發育；來曲唑還能夠促進雄性激素的積累，從而提升卵泡對促性腺激素的敏感性，進一步協同促進卵泡發育[8]。克羅米芬主要通過與雌激素受體結合，來減少對垂體的負反饋作用，在機制上與來曲唑不同，雖然能夠起到促進卵泡發育、成熟的作用，但由于會與雌激素受體結合，對子宮內膜容受性仍會存在一定的影響[9]。從本次研究數據來看，觀察組患者的HCG日子宮內膜厚度、獲卵數、可利用胚胎數、優質胚胎數均顯著高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。說明兩種方案對DOR 患者促排卵參數的影響中，來曲唑和克羅米芬聯用患者的獲卵數較多，子宮內膜影響較小，不會增加子宮內膜的負擔，同時能夠起到更有效的促排卵效果，考慮原因可能是由于來曲唑更有效地促進了卵泡發育，而且能夠拮抗性的減少克羅米芬與雌激素受體的結合，從而避免了對子宮內膜容受性的影響，本次研究僅對藥物療效進行了評價，具體的藥理機制還需進一步進行研究證實。從臨床結局來看，觀察組患者的種植率、臨床妊娠率均顯著高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)；兩組多胎率、流產率比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。說明聯合用藥方案有效提高種植率和妊娠率，且不會增加多胎率和流產率，相較于單純應用克羅米芬更具優勢。

綜上所述，來曲唑聯合克羅米芬治療DOR 患者的療效確切，能提高胚胎種植率和妊娠率，且不會增加流產率，值得臨床應用。