NPY、TSB/ALB、LDH對新生兒高膽紅素血癥腦病預測效能

薛懷建 王丹 盛瑋

高膽紅素血癥是新生兒期常見一種疾病，大多預后良好，但受機體狀態、內環境等多種因素影響，部分患兒可能發生重度高膽紅素血癥和膽紅素腦病，損害神經系統，給患兒和家庭帶來嚴重傷害，因此早期預測新生兒高膽紅素血癥患兒膽紅素腦病的風險，對指導臨床綜合管理疾病、決策等意義重大［1］。神經肽Y（Neuropeptide Y，NPY）是含量最豐富的神經肽之一，在急性腦損傷中表達水平升高，病情改善后降低［2］。總膽紅素（Total serum bilirubin，TSB）可反映新生兒高膽紅素血癥病情程度［3］；血漿白蛋白（Albumin，ALB）不成熟與新生兒高膽紅素血癥發病有關，既往資料［4］顯示，間接膽紅素與ALB 比值增大，并發膽紅素腦病風險升高。乳酸脫氫酶（Lactate dehydrogenase，LDH）幾乎存在于機體所有組織中，其水平越高，高膽紅素血癥病情程度越嚴重，有助于患兒病情的評估［5］。但目前關于NPY、TSB/ALB、LDH 對新生兒高膽紅素血癥腦病預測效能尚未闡明，本研究對此進行探討，旨在為臨床預測膽紅素腦病的發生風險提供參考，報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2018年3月至2021年1月本院收治的98例新生兒高膽紅素血癥患兒，根據是否并發膽紅素腦病分為腦病組（n=12）、無腦病組（n=86）。

納入標準：①新生兒高膽紅素血癥和膽紅素腦病的診斷參考《新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識》［6］；②胎齡＞35 周；③患兒監護人自愿簽署知情同意書。排除標準：①因感染、藥物因素引起的黃疸者；②腦發育異常者；有窒息、宮內窘迫史者；③伴有感染性腦損傷者；④合并血液系統疾病者。本研究獲本院倫理委員會審核通過。

1.2 方法

1.2.1 資料收集

收集患兒母親年齡、母親體質量指數、妊娠合并癥、新生兒性別、早產、新生兒日齡、出生體重、高膽紅素血癥嚴重程度，其中高膽紅素血癥嚴重程度根據總膽紅素水平評估，輕度：總膽紅素221.00～256.50 μmol/L；中 度：總 膽 紅 素256.51～342.00 μmol/L；重度：總膽紅素＞342.00 μmol/L［6］。

1.2.2 各指標檢測

于治療前采集外周血標本5 mL，采用酶聯免疫吸附法檢測血清NPY、TSB 水平，并進行血常規檢測，記錄ALB、TSB/ALB，采用酶速率法檢測血清LDH。

1.3 統計學方法

數據采用SPSS 22.0 處理，計量資料以（）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料用n（%）表示，行χ2檢驗，采用Spearman 分析各指標與病情程度的關系，采用多因素Logistic 回歸方程分析膽紅素腦病的相關影響因素，采用受試者工作特征曲線（ROC）及ROC 下面積（AUC）分析各指標預測膽紅素腦病的價值。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

兩組母親年齡、母親體質量指數、妊娠合并癥、新生兒性別、早產、新生兒日齡、出生體重比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；腦病組疾病嚴重程度與無腦病組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組基線資料比較［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of baseline data between 2 groups［（±s），n（%）］

資料母親年齡（歲）母親體質量指數（kg/m2）妊娠合并癥無妊娠期糖尿病妊娠期高血壓新生兒性別（男/女）早產否是新生兒日齡（d）出生體重（kg）疾病嚴重程度輕度中度重度腦病組（n=12）30.65±2.72 23.61±1.37 10（83.33）1（8.33）1（8.33）7/5 10（83.33）2（16.67）8.16±2.04 5.89±1.35 0（0）5（41.67）7（58.33）無腦病組（n=86）29.86±2.94 23.49±1.45 76（88.37）6（6.98）4（4.65）58/28 77（89.53）9（10.47）8.42±1.87 5.34±1.67 25（29.07）40（46.51）21（24.42）t/χ2值0.879 0.270 0.3370.845 0.0900.765 0.022 0.446 1.091 7.7820.020 P 值0.382 0.788 0.881 0.656 0.278

2.2 兩組各指標比較

腦病組NPY、TSB/ALB、LDH 高于無腦病組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組TSB、ALB 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組各指標比較（±s）Table 2 Comparison of indicators between 2 groups（±s）

表2 兩組各指標比較（±s）Table 2 Comparison of indicators between 2 groups（±s）

指標NPY（ng/L）TSB（μmol/L）ALB（g/L）TSB/ALB LDH（U/L）腦病組（n=12）7.12±2.29 308.78±56.79 33.89±3.85 9.11±0.51 476.84±108.26無腦病組（n=86）3.50±0.92 290.15±50.33 35.26±4.05 8.23±0.44 385.68±112.86 t 值10.109 1.183 1.104 6.366 2.633 P 值＜0.001 0.240 0.272＜0.001 0.010

2.3 各指標與病情程度關系

以兩組各指標作為源數據，采用Spearman 進行相關性分析，結果顯示，NPY（r=0.615，P＜0.001）、TSB/ALB（r=0.715，P＜0.001）、LDH（r=0.649，P＜0.001）與病情程度呈正相關。

2.4 多因素分析

以是否發生膽紅素腦病為因變量（未發生賦值為0，發生賦值1），納入NPY、TSB/ALB、LDH 作為自變量（低于均值賦值為1，高于均值賦值為2，三者均值依次為3.94 ng/L、8.34、396.84 U/L），應用多因素Logistic 回歸方程分析，結果顯示，將病情程度控制后，NPY 仍與膽紅素腦病發病相關（P＜0.05）。見表3。

表3 膽紅素腦病的多因素Logistic 回歸方程分析Table 3 Multivariate Logistic regression equation analysis of bilirubin encephalopathy

2.5 各指標的預測價值

以腦病組為陽性樣本，以無腦病組為陰性樣本，繪制各指標預測膽紅素腦病的ROC 曲線，結果顯示，NPY、TSB/ALB、LDH 預測膽紅素腦病的AUC 分 別 為0.838、0.820、0.761（P＜0.05）；由 于TSB/ALB 的敏感度最高，NPY 的特異度最高，故應用Logistic 二元擬合回歸構建兩者聯合預測膽紅素腦病的模型，結果顯示，TSB/ALB+NPY 預測膽紅素腦病的AUC 為0.903（P＜0.05）。見表4、圖1。

表4 ROC 分析結果Table4 ROC analysis results

圖1 各指標的預測價值Figure 1 The predicted value of each indicator

3 討論

NPY 在外周和中樞神經系統分布廣泛，具有增強血管收縮、刺激單核細胞激活等功能，在新生兒缺血缺氧性腦病中含量升高，可反映腦損傷情況［7］。陳清等［8］研究顯示，高膽紅素血癥腦損傷患兒NPY 高于健康對照新生兒，且病情越嚴重，NPY越高，本研究觀點與之一致。新生兒高膽紅素血癥腦病發生后，隨著TSB 水平升高，經血腦屏障進入腦組織TSB 逐漸增多，能通過破壞鈣離子平衡功能，降低線粒體功能，引起神經元氧化應激損傷，并能對小腦、基底節區、前庭神經等造成神經毒性，從而引起NPY 升高，且NPY 越高，提示患兒病情越嚴重，因此檢測NPY 有助于評估病情程度。將病情程度控制后，NPY 仍與膽紅素腦病發病相關，佐證了NPY 具有預測膽紅素腦病風險的潛質。當NPY＞5.35 ng/L 時，預測膽紅素腦病的敏感度為83.33%，特異度為73.26%，能為臨床提供客觀的數據參考。

TSB 升高是新生兒高膽紅素血癥的一個重要特征，與新生兒腦電圖表現具有相關性，一般認為，對胎齡大于35 周新生兒，TSB≥342 μmol/L 時有發生膽紅素腦病風險，可用于腦損傷的評估［9］。但筆者長期臨床工作經驗發現，TSB 未達以上水平時，亦可存在膽紅素腦損傷，尤其是合并溶血、感染、早產等因素時，結合資料［10-11］分析，新生兒紅細胞被破壞后，產生未結合的膽紅素，入血后大多與ALB 結合形成復合物，超出ALB 結合能力的部分即為游離的未結合膽紅素（具有神經毒性），目前普遍認同，膽紅素腦病的發生主要是游離膽紅素通過血管屏障對神經細胞產生損傷，故從理論上，游離膽紅素是反映膽紅素毒性的敏感證據，而外周血中游離膽紅素檢測不易實現，在膽紅素代謝中，游離膽紅素結合ALB 后不易透過血腦屏障，因此單純依賴TSB可能會低估膽紅素對神經系統的損害。本研究素腦病患兒TSB/ALB 高于單純高膽紅素血癥者，與病情程度呈正相關，與代紅等［12］報道相似，佐證了TSB/ALB 可作為預測膽紅素腦病的一個指標。當TSB/ALB＞8.70 時，預測膽紅素腦病的敏感度為91.67%，特異度為72.09%，呈現出較高的預測價值。

LDH 屬于氫轉移酶，能轉移氫。與健康新生兒相比，高膽紅素血癥者LDH 水平更高［13］。本研究顯示，膽紅素腦病患兒LDH 高于單純高膽紅素血癥者，與病情程度有關，且將病情程度控制后，LDH 仍與膽紅素腦病發生相關。陳秀霞等［14］報道，新生兒膽紅素腦病患兒LDH 高于非膽紅素腦病者，佐證了LDH 在評估膽紅素腦病中的價值。LDH 廣泛分布于多種細胞中，生理狀態下在胞質內含量豐富，不能通過細胞膜，高膽紅素血癥并發膽紅素腦病時，神經細胞受到損傷或凋亡，導致胞質內LDH 通過細胞膜，釋放至胞外，并通過受損的血腦屏障進入外周循環，從而引起外周血LDH 升高［15］。LDH 越高，新生兒高膽紅素血癥者病情越嚴重，發生膽紅素腦病的風險越高，臨床上宜加強對此類患兒病情監測和管理，以預防不良預后的發生。

綜上，NPY、TSB/ALB、LDH 在新生兒高膽紅素血癥腦病中水平升高，有助于評估患兒病情程度，預測膽紅素腦病的發生風險，從而為臨床提供客觀、實質性參考。