IL-33、MIF及PLTP水平與新生兒支氣管肺發育不良的關系

楊婕 曹霞 李翠霞 鄭莉佳 陳國歡

支氣管肺發育不良（Bronchopulmonary dysplasia，BPD）是新生兒科常見的慢性肺病，多見于早產兒。BPD 發病機制尚未明確，在遺傳易感性的基礎上，氧中毒、氣壓傷、炎癥等各種因素導致發育不成熟的肺出現損傷，在損傷之后肺部組織異常修復是導致BPD 的關鍵環節［1］。白介素-33（Interleukin-33，IL-33）屬于白介素家族中的一員，與哮喘、自身免疫性疾病、炎性疾病等相關［2］。巨噬細胞移動抑制因子（Macrophage migration inhibitory factor，MIF）在臨床中認為具有細胞因子活性的多功能炎性傳遞物質，參與機體炎癥反應、免疫應答、血管形成等，與多種肺部疾病發生有關［3］。磷脂轉運蛋白（phospholipid transprotein，PLTP）參與磷脂蛋白之間磷脂酰膽堿（Phosphatidylcholine，PC）的轉運，PC 缺乏或合成不足和肺氣腫、肺水腫、BPD 發生存在一定的聯系［4］。基于此，本文將分析血清IL-33、MIF 及PLTP 水平變化與新生兒BPD 的關系，以期為臨床診療BPD 提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年5月至2020年5月新生兒科收治的141 例早產兒（胎齡≤30 周），根據是否患有BPD分為非BPD 組（n=63）和BPD 組（n=78）。BPD 診斷標準：參考美國國立兒童健康與人類發育研究中有關BPD 診斷標準：任何氧依賴（FiO2＞0.21）超過28 d 新生兒即判定為BPD［5］。納入標準：①臨床資料完整；②研究對象監護人均知曉本次研究并簽署知情同意書。排除標準：①合并先天性心臟病、腦顱急性、肺大泡、染色體異常等疾病者；②臨床資料不完整；③入院日齡＞1 d 者。兩組一般資料上比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會批準通過。

表1 一般資料比較［n（%），（±s）］Table 1 General information comparison［n（%），（±s）］

表1 一般資料比較［n（%），（±s）］Table 1 General information comparison［n（%），（±s）］

組別非BPD 組BPD 組t/χ2值P 值n 63 78性別（男/女）35/28 44/34 0.010 0.919胎齡（周）28.16±0.31 28.11±0.50 0.693 0.489出生體重（g）1425.26±188.26 1431.17±187.49 0.185 0.852分娩方式順產31（49.21）33（42.31）0.669 0.413剖宮產32（50.79）45（57.69）

1.2 方法

1.2.1 病情評價

根據患兒校正胎齡為36 周（出生胎齡＜32周）、出院時需要吸入氧濃度FiO2進行評價［6］：未 用氧為輕度，FiO2＜0.30 為中度，FiO2＞0.30 或需要持續氣道正壓力通氣、機械通氣為重度。

1.2.2 IL-33、MIF 及PLTP 水平檢測

納入對象均在入院后的第7 d 靜脈采血3 mL，使用離心半徑為10 cm，轉速為3 000 r/min，的離心機離心10 min 后，分離上清液后置入-80℃冰箱保存，在標本收集完成后進行統一檢驗。IL-33、MIF 及PLTP 均使用酶聯免疫吸附法進行檢測，檢測試劑由北京百奧萊博科技有限公司，操作步驟嚴格按照試劑所配套說明書進行，酶標儀為美國伯樂Bio-rad 550。

1.3 觀察指標

比較非BPD 組和BPD 組以及不同病情BPD患兒血清中IL-33、MIF、PLTP 水平變化，并分析IL-33、MIF 及PLTP 對BPD 診斷價值。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 軟件進行統計分析，計量資料采用（）表示，組間比較行t檢驗，多組間比較行F 檢驗；計數資料采用n（%）表示，行χ2檢驗；繪制ROC 分析L-33、MIF 及PLTP 對BPD 診斷價值，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 非BPD 組 和BPD 組 血 清 中IL-33、MIF、PLTP 水平比較

BPD 組血清中IL-33、MIF 水平明顯高于非BPD 組，PLTP 水平明顯低于BPD 組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 非BPD 組和BPD 組血清中 IL-33、MIF、PLTP 水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum IL-33，MIF and PLTP levels between non BPD group and BPD group（±s）

表2 非BPD 組和BPD 組血清中 IL-33、MIF、PLTP 水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum IL-33，MIF and PLTP levels between non BPD group and BPD group（±s）

組別非BPD 組BPD 組t 值P 值n 63 78 IL-33（pg/mL）30.54±4.52 68.26±7.16 36.357＜0.001 MIF（ng/mL）5.35±0.66 8.11±1.74 11.910＜0.001 PLTP（ng/mL）25.16±3.49 11.58±2.77 25.762＜0.001

2.2 不同病情程度BPD 患兒血清中IL-33、MIF、PLTP 水平比較

3 組血清中IL-33、MIF 表達水平：輕度組＜中度組＜重度組，PLTP 表達水平：輕度組＞中度組＞重度組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 不同病情程度BPD 患兒血清中IL-33、MIF、PLTP水平比較（±s）Table 3 Comparison of serum IL-33，MIF and PLTP levels in children with BPD of different severity（±s）

表3 不同病情程度BPD 患兒血清中IL-33、MIF、PLTP水平比較（±s）Table 3 Comparison of serum IL-33，MIF and PLTP levels in children with BPD of different severity（±s）

組別輕度中度重度F 值P 值n 22 37 19 IL-33（pg/mL）38.16±5.11 55.29±5.57 79.58±6.58 269.58＜0.001 MIF（ng/mL）6.40±0.74 8.57±0.88 9.54±1.47 52.92＜0.001 PLTP（ng/mL）10.56±2.19 8.55±1.49 7.16±0.97 23.07＜0.001

2.3 IL-33、MIF 及PLTP 對BPD 診斷價值

ROC 曲線結果顯示，IL-33、MIF 及PLTP 單獨檢測診斷BPD 時ACU 分別為0.726、0.661、0.725，聯合診斷為0.783，明顯高于單獨診斷（P＜0.05）。見表4 及圖1。

表4 IL-33、MIF 及PLTP 對BPD 診斷價值Table 4 Idiagnostic value of IL-33，MIF and PLTP in BPD

圖1 IL-33、MIF、PLTP 及聯合診斷BPD 曲線圖Figure 1 the curve of IL-33，MIF，PLTP and their combination in the diagnosis of BPD

3 討論

BPD 常出現在低于34 周的早產兒中。以往動物實驗研究發現，在高氧新生鼠中其肺泡間隔發育存在明顯異常，高氧會抑制肺泡間隔化，阻止肺泡形成，降低肺泡Ⅱ型上皮細胞修復能力，最終導致肺停止發育［7］。BPD 的發生是逐步進展的病理過程，目前在臨床中對BPD 診斷主要依據氧依賴超過28 d 作為診斷標準，確診時間長可導致錯過最佳治療時機。

IL-33 作為IL-1 的新家族成員，可與受體ST2結合從而激活肥大細胞，刺激淋巴細胞核嗜酸性粒細胞產生Th2 因子，在機體自身免疫性疾病、感染、炎癥中有著重要的作用。氣道上皮細胞、血管上皮細胞、樹突狀細胞等均可分泌出IL-33，其參與黏膜組織的炎癥及免疫反應，可調節黏膜內環境平衡［8］。許惠娟等人［9］研究顯示，在肺部炎癥疾病患者中，氣道和全身的炎癥反應會導致IL-33 升高，且和疾病嚴重程度存在一定聯系。以往有研究證明炎癥反應在BPD 中發病中發揮著重要作用［10］。在動物實驗中通過建立BPD 大鼠模型發現炎性因子可使IL-33 表達水平上調，在使用抗體將IL-33 中和后，炎性因子的釋放和細胞凋亡被抑制，從而阻止BPD 進展［11］。

文獻研究顯示，早產兒肺部組織中MIF 呈高表達，在新生兒呼吸窘迫綜合征患者中表達更為明顯［12］。MIF 可在肺組織、肺泡內皮細胞、肺泡巨噬細胞中表達，且活化的炎性因子可破壞毛細血管通透性，導致肺泡損傷，進一步引起肺部炎癥反應失調，妨礙肺部發育。高惠等［13］建立缺氧肺動脈壓小鼠模型，研究結果顯示MIF 及炎癥因子釋放與持續性肺動脈收縮及肺血管重塑有關，MIF可增加RAS 系統對肺部血管重塑和收縮作用。

BPD 發病是多種因素共同導致肺部炎癥反應增加，導致肺血管異常發育，最終阻礙肺泡發育［14］。PLTP 參與肺表面活性物質中PC 的合成，相關研究表明，肺表面活性物質不足可導致新生兒呼吸窘迫綜合征、肺氣漏、BPD 等肺部疾病［15］。PLTP通過介導三酰甘油轉變成為PC，從而促進PC 合成；此外BPD 還可調節機體內維生素E 代謝，從而清除機體內氧自由基減少高氧帶來的肺部損傷［16］。

本研究結果提示IL-33、MIF、PLTP 可能在BPD 發生中發揮著重要作用，且三者變化與BPD患兒病情嚴重長度存在一定的聯系。參考ROC曲線分析，IL-33、MIF、PLTP 對BPD 均存在一定的預測及診斷價值，且三者聯合診斷AUC 面積、靈敏度、特異度高于三者單獨診斷。

綜上所述，血清IL-33、MIF 及PLTP 水平變化與新生兒BPD 發生、發展之間存在密切聯系，其水平變化可為患兒病情嚴重程度評估提供參考。IL-33、MIF 及PLTP 可作為BPD 早期診斷的有潛力的生物標記，也有潛能成為BPD 藥物治療的新靶點。