血清PAPP-A、MMP-9、妊娠晚期臍動脈S/D值預測FGR的臨床價值

謝寧 李紅巖 李麗★

胎兒宮內生長受限（fetal growth restriction，FGR）作為產科常見的并發癥，FGR 是導致圍生兒死亡的重要原因［1］。因此，早期進行診治干預對改善胎兒預后具有重要意義［2］。妊娠相關蛋白A（pregnancyassociatedplasma protein A，PAPP-A）通過與合體滋養層細胞和蛻膜細胞合成，對調節胎盤體積和功能及維持胎盤生長發育具有重要作用［3］。基質金屬蛋白酶-9（Matrix metalloproteinases-9，MMP-9）系滋養細胞中唯一有效水解酶，可酶解母體子宮內膜，有助于滋養細胞植入，保證胎兒生長對血流增加的需要［4］。此外，大量研究顯示，妊娠晚期臍動脈收縮期峰值流速/舒張末期流速（peak systolic velocity/end diastolicvelocity，S/D）值對反映胎盤血流灌注情況具有較高的敏感性，可通過檢測該水平評估胎兒宮內情況［5］。本研究就血清PAPP-A、MMP-9、妊娠晚期臍動脈S/D 值對預測FGR 的臨床價值進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年10月至2020年10月本院收治的132 例妊娠晚期孕婦。納入標準：①孕婦孕周均＞37 周，均為單胎妊娠；②無家族遺傳史及妊娠并發癥；③符合第九版婦產科學標準［6］；④臨床資料完整無缺失。排除標準：①既往曾服用激素藥物；②予以胎兒健康評估發現存在先天畸形、死亡等情況者；③合并癡呆、精神疾或依從性差者。根據檢查情況，將37 例檢查出FGR 的孕婦作為生長受限組，將95 例正常孕婦作為對照組。胎兒生長受限組平均年齡（30.26±3.81）歲，平均孕周（36.15±3.41）周，體質量（65.33±13.84）kg；對照組平均年齡（30.31±3.81）歲，平均孕周（36.22±3.36）周，體質量（65.07±13.91）kg。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經醫院醫學倫理委員會批準通過，所有受試孕婦均簽署知情同意書。

1.2 檢測方法

血清PAPP-A、MMP-9 檢測：抽取所有對象空腹靜脈血5 mL，經低速離心（2 000 r/min，20 min）后取上清置于-80℃冰箱中保存待測。按照廠家提供的實驗流程用雙抗體夾心酶聯免疫吸附實驗法檢測血清中PAPP-A、MMP-9 水平。離心機購于美國貝克曼庫爾特（型號：Microfuge 20R），ELISA 試劑盒購自上海藍基生物有限公司。操作均嚴格按照說明書進行。

妊娠晚期臍動脈S/D 值［7］：以VOLUSON E8 型彩色多普勒超聲儀，3.0 MHz 探頭頻率。孕婦取平臥位，常規超聲檢測后行臍血流頻譜檢測。找到胎盤確定臍帶位置，在出現臍動脈血流音后觀察顯示屏中血流波形，記錄5 個以上收縮期、舒張期末峰值均值，并輸入數據，通過內置軟件測得該指標的平均值，算出S/D，圖像及數據儲存后脫機分析。

PAPP-A 判定標準［3］：PAPP-A＞1.00 ng/mL 為正常，PAPP-A≤1.00 ng/mL 時為異常。MMP-9 判定標準［4］：MMP-9 水平＞35 ng/mL 為正常，MMP-9≤35 ng/mL 時為異常。S/D 值判定標準［5］：S/D 值＜2為正常，S/D 值≥2 時為異常。

1.3 統計學方法

以SPSS 22.0 進行分析，計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗，計量資料以（）表示，采用t檢驗；采用Logistic 回歸分析影響胎兒宮內生長受限的危險因素，采用ROC 曲線分析血清PAPP-A、MMP-9、妊娠晚期臍動脈S/D 值對胎兒宮內生長受限的預測價值，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組血清PAPP-A、MMP-9、妊娠晚期臍動脈S/D 值比較

生長受限組血清PAPP-A、MMP-9 水平明顯低于對照組，S/D 值高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2 組血清PAPP-A、MMP-9、S/D 值比較（±s）Table 1 Comparison of serum PAPP-A，MMP-9 and S/D value between groups（±s）

組別生長受限組對照組t 值P 值n 37 95--PAPP-A（ng/mL）0.74±0.12 1.20±0.02 36.296＜0.001 MMP-9（ng/mL）15.42±2.37 54.06±17.25 13.544＜0.001 S/D 值2.99±1.02 1.67±0.32 11.318＜0.001

2.2 影響胎兒宮內生長受限的單因素分析

2 組產婦身高、年齡、BMI、產次、流產史、產前檢查比較差異無統計學意義（P＞0.05），2 組低蛋白血癥、羊水過少、胎盤異常、孕期感染、血清PAPP-A、MMP-9、S/D 值表達情況比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 影響胎兒宮內生長受限的多因素分析

非條件多因素Logistic 回歸模型分析結果顯示，有低蛋白血癥、存在羊水過少、存在胎盤異常、有孕期感染、血清PAPP-A、MMP-9、S/D 值表達異常為影響胎兒宮內生長受限的獨立危險因素（P＜0.05）。見表3。

2.4 血清PAPP-A、MMP-9、妊娠晚期臍動脈S/D值對胎兒宮內生長受限效果評價

血清PAPP-A、MMP-9、妊娠晚期臍動脈S/D 三者聯合（串聯）的ROC 曲線下面積為0.938，各指標曲線下面積以聯合檢測最大（P＜0.05）。見表4、圖1。

3 討論

FGR 會嚴重危害胎兒宮內生長發育，造成胎兒窘迫、窒息等不良圍產兒結局發生，使圍產兒患病和死亡的風險增加；同時還會影響成年期多種慢性非傳染性疾病發生，對圍產兒和遠期健康均構成嚴重威脅［8-9］。如何早期預測FGR 越來越受臨床重視。

PAPP-A 是一種類胰島素樣生長因子結合蛋白，由胎盤滋養細胞產生，可于孕28 天時被檢測到。PAPP-A 對配子的發育、孕卵的著床以及維持胎兒的生長、發育等具有顯著作用。目前研究發現，PAPP-A 與唐氏綜合征篩查及不良妊娠密切相關［10］。MMP-9 屬于明膠酶類，可在妊娠初期酶解母體子宮內膜，促進滋養細胞植入，保障胎兒營養所需；MMP-9 分泌減少會導致子宮肌層浸潤及血管重塑，從而對胎盤生長發育造成不良影響，最終影響胎兒生長發育［11］。Shen 等［12］在動物實驗中研究發現，摘除MMP-9 的小鼠仍可孕育，但胎鼠體積較小，存在生長受限情況。類似的，相關人員對FGR 母血及臍帶血中MMP-9 水平進行研究，發現MMP-9 水平在母血及臍帶血中明顯降低，考慮MMP-9 減少可直接影響螺旋動脈生理，限制胎盤血供，減少絨毛含氧量，導致FGR［13］。臍帶是連接母體與胎兒的營養、氧氣運輸的有效通道，監測臍動脈S/D 值已成為臨床上圍生兒最常用的無創檢測手段。監測臍動脈S/D 值水平變化可直接反映胎兒胎盤血液循環阻力的大小及血流指數［14］。本研究對FGR 患者進行研究發現，生長受限組患者PAPP-A、MMP-9 水平明顯低于對照組，S/D 值高于對照組。說明PAPP-A、MMP-9 水平與S/D 值參與FGR 病情進展，對FGR 發病早期具有重要輔助價值。

表3 影響胎兒宮內生長受限的多因素分析Table 3 Analysis of multiple factors affecting intrauterine growth restriction

表4 血清PAPP-A、MMP-9、妊娠晚期臍動脈S/D 值對胎兒宮內生長受限的預測價值Table 4 predictive value of serum PAPP-A，MMP-9 and umbilical artery s/D value in late pregnancy for fetal intrauterine growth restriction

圖1 ROC 曲線Figure 1 ROC curve

為明確影響FGR 的危險因素，Logistic 回歸分析：有低蛋白血癥、存在羊水過少、存在胎盤異常、有孕期感染、血清PAPP-A、MMP-9、S/D 值表達異常為影響胎兒宮內生長受限的獨立危險因素。相關學者指出，低水平PAPP-A 會使胰島素樣生長因子降低，而胰島素樣生長因子與胎盤發育關系密切，測定PAPP-A 水平對判斷胎盤功能及胎兒發育具有重要作用［15］。研究顯示，當FGR 胎盤滋養細胞分泌MMP-9 水平減少，滋養細胞對子宮內膜細胞侵襲能力降低，影響胎盤血供，可引發胎兒發育遲緩［16］。此外，FGR 患兒外圍循環改變較頭圍、腹圍等改變早，予以常規B 超檢測往往無法有效發現患兒外圍循環變化，而檢測S/D 值可彌補B 超不足之處，較早發現FGR 變化情況，并提高FGR 的確診率［17］。鑒于此，本研究進一步對上述水平與FGR 的預測價值的關系進行研究，發現PAPP-A、MMP-9、妊娠晚期臍動脈S/D 值聯合檢測預測價值最佳，證實聯合三指標檢測可作為預測FGR 的有效手段。

綜上所述，血清PAPP-A、MMP-9、妊娠晚期臍動脈S/D 值在FGR 中呈異常表達狀態，監測上述水平可提升對FGR 的預測價值，以提高新生兒質量，降低死亡率。